Química Medicinal - TCC

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Prospecting molecular targets aiming topical treatment of human melanoma
(2022-02-11) Peruzzo Neto, Antonio Vicente; Braun, Rodrigo Ligabue; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira; Departamento de Clínica Médica
O melanoma humano é caracterizado por uma disfunção na regulação dos melanócitos, afetando o seu crescimento e proliferação. Quando não está em equilíbrio, a produção desenfreada de melanócitos pode causar tumores malignos e provocar metástases, sendo o melanoma tratado como o câncer de pele de pior prognóstico. Assim, a ideia de estudar a aplicação do medicamento diretamente no ambiente tumoral pode contribuir para o surgimento de novos protocolos de tratamento para doenças de pele. Para garantir que os medicamentos possam ser utilizados como tratamento tópico, é necessário conhecer os receptores e/ou proteínas expressos no ambiente tumoral que desempenham um papel no desenvolvimento do câncer. Com essas estruturas conhecidas, sua afinidade e interações com medicamentos podem ser estimadas por meio de docking molecular. Os resultados sugerem que os medicamentos anticâncer têm relativa afinidade por algumas enzimas produzidas nos melanócitos e que podem funcionar no tratamento tópico se forem capazes de inibir a atividade dessas proteínas.
Avaliação in silico da enzima haloalcano desalogenase: Potenciais híbridos de Química Quântica/ Mecânica Molecular (QC/MM) para o estudo mecanístico da Sphin- gomonas paucimobilis UT26 (LinB)
(2022-08-15) Hagen, Gustavo; Bachega, José Fernando Ruggiero; Departamento de Clínica Médica
Os compostos orgânicos halogenados, principalmente os solventes, fazem parte do ciclo de vida de diversos produtos. Além disso, esta classe de moléculas pode penetrar no meio ambiente como resíduos tóxicos. Devido a este fato, são necessários esforços e investimentos para construir uma estrutura capaz de lidar com os resíduos gerados nesta atividade. Após décadas de avanços, ainda há descarte massivo dessas substâncias nos ecossistemas. A enzima haloalcano desalogenase está envolvida na atividade de degradação de uma variedade de compostos halogenados cíclicos e alifáticos. Assim, microrganismos que possuem essas enzimas em seu metabolismo apresentam potencial biotecnológico para aplicação de biorremediação em ambientes contaminados. Modelos computacionais podem prever a eficiência do poder catalítico destas enzimas quando expostas aos compostos resultantes da ação antrópica. Os métodos computacionais híbridos de química quântica/mecânica molecular (QC/MM) são ferramentas poderosas para o processo exploratório de reações enzimáticas. Esta pesquisa tem como objetivo aplicar métodos computacionais para estudar a eficiência da enzima haloalcano desalogenase. O método de trabalho compreende a realização de simulação de dinâmica molecular, utilizando os campos de força da família AMBER. Os cálculos híbridos foram implementados através do programa EasyHybrid, conectado ao software pDynamo. A partir desta configuração e de acordo com os resultados, o caminho reacional apresenta uma etapa lenta de reação SN2, seguida de hidrólise para a quebra intermediária e formação do produto. Foi possível comprovar que o tamanho da região quântica e o átomo de halogênio do substrato impactam diretamente na barreira energética da reação.
Solventes eutéticos profundos em técnicas de microextração: fundamentos e aplicações
(2022-02-09) Santos, Sara Oberlaender dos; Merib, Josias de Oliveira
O presente trabalho de conclusão de curso teve como objetivo abordar os fundamentos e aplicações dos solventes eutéticos profundos (DESs, do inglês deep eutectic solvents) como solventes extratores alternativos em técnicas de microextração, a partir da análise e discussão de estudos publicados sobre o tema. Para isso, foi realizada a pesquisa e leitura de publicações disponíveis em banco de dados, como Scopus, Web of Science e ScienceDirect, reunindo as principais informações referentes às técnicas de microextração mais utilizadas e de que forma a substituição de solventes convencionais por esses solventes alternativos contribui positivamente para o desenvolvimento de metodologias analíticas mais verdes. Ainda, são abordados os conceitos, principais formas de preparação e propriedades físico- químicas dos DESs, citando possíveis aplicações e dando foco na sua atuação em preparo de amostras. Por fim, é feita uma análise das áreas em que sua aplicação é mais frequente, avaliando informações pertinentes, como o tipo de amostra e instrumentos analíticos mais utilizados.
A contribuição dos ácidos graxos majoritários presentes no óleo de coco babaçu para o equilíbrio hidrofílico-lipofílico (EHL) do óleo vegetal
(2023) Spingolon, Gabriela; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira
De origem renovável e responsável pela principal fonte de renda de parcela significativa de famílias no Maranhão, o óleo vegetal de coco babaçu representa importante estratégia de uso em produtos na indústria farmacêutica, seja pela alternativa sustentável manifesta, seja pelas propriedades inerentes de suas estruturas. Em sistemas nanoestruturados, por exemplo, ele pode contribuir no comportamento de permeação de fármacos, no controle de liberação do encapsulado e no direcionamento a interações de regiões específicas em organismos vivos; a depender dos ácidos graxos constituintes e características físico-químicas assentes que contribuam no comportamento do óleo neste sistema. Em vista disso, este trabalho busca responder: quais as características físico-químicas do óleo de coco babaçu que contribuem no comportamento do composto? Como hipótese, alvitra-se que os ácidos graxos em maior quantia possam influenciar sobremaneira no comportamento do óleo em diferentes sistemas; visto que o favorecimento dos ácidos graxos majoritários são de cadeias carbônicas saturadas e de baixas massas moleculares, que aumentam, no conjunto, a proporção de porções hidrofílicas. Para tanto, foram desenvolvidos: revisão da literatura, determinação do equilíbrio hidrofílico-lipofílico do óleo de coco babaçu, perfil de ácidos graxos e índices de peróxidos e saponificação. Na determinação do EHL, três amostras, compreendidas na faixa de 11 a 12, mantiveram-se estáveis por um período de 7 dias. Já, no perfil de ácidos graxos, houve a identificação da tendência hidrofílica do óleo a partir da composição majoritária em ácidos graxos saturados e de baixas massas moleculares. Para as análises de estabilidade, o índice de peróxidos foi negativo e o de saponificação estipulado entre 248,36 e 249,59 mg KOH / g. Percebeu-se, com a investigação, que as caracterizações físico-químicas estabelecidas são capazes de determinar o comportamento do óleo vegetal em diferentes sistemas - principalmente por conta de sua contribuição hidrofílica.
Síntese e investigação fotofísica de novos compostos selenopiridazínicos
(2023) Victory, Matias Ezequiel; Schneider, Juliana Maria Forain Miolo; Schneider, Paulo Henrique
A conjugação do selênio com heterociclos provou melhorar o potencial de diversas moléculas. Entretanto, praticamente não são encontrados estudos que liguem este calcogênio à piridazina, uma diazina presente em diversos compostos biologicamente ativos. Neste trabalho foi testada uma metodologia capaz de sintetizar derivados selenopiridazínicos através de uma reação de substituição nucleofílica aromática. Os selenetos tendem a reagir rapidamente com oxidantes, formando selenóxidos. Estas espécies de selênio geradas a partir dos derivados selenopiridazínicos apresentaram fluorescência. Esta propriedade em conjunto com a rapidez de sua oxidação tornam estes compostos em ótimos candidatos de sensores de peróxido.
Preparo e caracterização de filmes de pectina e PVA contendo nanopartículas de prata verdes: perspectiva para aplicação em embalagens de alimentos antibacterianas e biodegradáveis
(2023) Schmidt, Rita de Cássia dos Reis; Deon, Monique
A crescente preocupação com a segurança e qualidade dos alimentos embalados vem sendo cada vez mais discutida nos meios acadêmicos e industriais. Por outro lado, a agravante preocupação gerada pela contaminação ambiental por plásticos, que levam centenas de anos para se decompor, instiga o interesse do uso de biopolímeros para o desenvolvimento de bioplásticos/plásticos biodegradáveis, os quais se decompõem em condições adequadas de umidade e disponibilidade de oxigênio. Partindo desse pressuposto, o presente trabalho tem como objetivo desenvolver filmes de pectina, combinados ou não com álcool polivinílico (PVA), contendo nanopartículas de prata (AgNPs) com perspetiva de aplicação em embalagens de alimentos biodegradáveis e com potencial antibacteriano. As AgNPs, que sabidamente apresentam atividade antimicrobiana, foram sintetizadas utilizando os princípios dos métodos verdes, ou seja, minimizando o consumo e geração de substâncias perigosas. Após a obtenção e caracterização, as AgNPs foram incorporadas no processo de produção de filmes de pectina (Pec) obtidos por casting, e pectina combinadas com PVA (Pec/PVA) por impressão 3D. Os filmes foram caracterizados quanto às suas propriedades ópticas e mecânicas. A dispersão aquosa de AgNPs, bem como as AgNPs em meio sólido (filmes), permaneceram estáveis por, pelo menos, cinco meses. A incorporação das AgNPs nos filmes de Pec/PVA não alteraram as propriedades mecânicas dos filmes. Desta forma, os filmes obtidos apresentam estabilidade e são potenciais materiais para o desenvolvimento de embalagens antimicrobianas biodegradáveis.
Desenvolvimento e otimização de microemulsões para a entrega transdérmica de cloridrato de donepezila
(2022) Gouveia, Felipe Schlichta de; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira
O cloridrato de donepezila é um fármaco utilizado para a doença de Alzheimer e com possível aplicação para o tratamento da hipertensão o qual possui um amargor elevado desagradável e efeitos adversos gastrointestinais, o que dificulta na adesão dos pacientes ao tratamento pela via oral. As microemulsões são sistemas nanoestruturados que possuem a versatilidade de poder serem aplicadas nas mais variadas vias de administração. O objetivo deste trabalho é o desenvolvimento e caracterização de microemulsões para a entrega transdérmica de cloridrato de donepezila (DONE). A composição da formulação foi investigada por diagramas pseudoternários obtendo uma microemulsão A/O na composição mássica: óleo de babaçu (17,8%), TCM (26,2%), água (10%), Span® 83 (29,7%), Tween® 80 (7,1%) e Transcutol® HP (9,2%). Esta foi caracterizada por pH, condutividade, teor de fármaco, tamanho de gotícula e índice de polidispersão resultando em 7,80 ± 0,19; 1,0 μS cm-1 ± 0,1; 0,54 mg mL-1 ± 0,05; 22,64 nm ± 0,49; 0,093 ± 0,045; respectivamente. A cinética de saída do fármaco foi investigada através de ensaios de permeação e liberação. Os resultados corroboram que o sistema desenvolvido é uma microemulsão A/O com o potencial de controlar a liberação do DONE para possível administração pela via transdérmica.
Desenvolvimento de metodologias sustentáveis de tingimentos de tecidos visando o controle e futura avaliação econômica para ascensão do empreendedorismo verde
(2023) Panasuk, Matheus Eduardo Pavan; Cunha, Ana Borba da; Dutra, Ângela de Mattos
O tingimento natural de tecidos é definido como o processo químico da modificação de cor da fibra têxtil, através da aplicação de matérias coradas. Esse processo é uma prática milenar de forma manufaturada, sendo o primeiro meio utilizado para colorir tecidos e que foi muito utilizado no século XIX. A aplicação de corantes químicos (sintéticos) pela indústria têxtil levaram as práticas dos corantes naturais a caírem em desuso. Sabe-se que juntamente com os corantes sintéticos, surgiram também preocupações ambientais devido ao grande consumo de água e a carga poluidora gerada a partir de seus efluentes. Contudo, uma nova onda de tingimentos naturais, impulsionada pelo desejo de métodos mais amigáveis para o meio ambiente, vem tomando força nas últimas décadas, com o abandono dos tecidos e corantes sintéticos, e o retorno ao algodão e às plantas. Os flavonoides, por sua vez, são uma classe de compostos químicos encontrados em diversas plantas, frutas e vegetais, como açaí, alface, ameixa, brócolis, cebola, folhas de chá, couve-flor, feijão, maçã, uva, entre diversas outras, e responsáveis por conceder-lhes sua pigmentação. O presente trabalho reaproveita resíduos de cebola amarela e roxa (Allium cepa L.) e feijão preto (Phaseolus vulgaris L.), alimentos vencidos e ricos em flavonoides, como corantes para elaboração de técnicas de tingimento natural de tecidos de algodão utilizando três mordentes diferentes: cloreto de sódio, acetato de cobre e acetato de ferro. Com estes três corantes e três mordentes, desenvolvemos métodos de tingimento que obtiveram diferentes cores e tonalidades, a partir das três cores primárias subtrativas (vermelho, amarelo e azul), além de laranja. Com os tingimentos obtidos, foi possível compará-los entre si e com outros materiais encontrados na literatura, quando aplicável. Testes de solidez da cor com detergentes neutros, sabões de glicerina e sabões em pó foram realizados e o detergente neutro foi o que apresentou melhor resultado. Os resíduos contendo cobre e ferro encontram-se de acordo com a legislação (CONAMA Resolução n°430 de 13 de maio de 2011). Acredita-se que os principais resultados irão inovar e padronizar as metodologias de tingimento em tecido com corantes naturais, diminuindo os impactos ambientais, bem como propiciar a formação de recursos humanos nas áreas de química medicinal, farmácia, tecnologia em alimentos e toxicologia analítica e biomedicina.
Preparação, avaliação in vitro e análise morfológica de matrizes quitosana-gelatina em diferentes proporções como um sistema de entrega de peptídeo para cicatrização de feridas
(2023) Facchini, Jordano Cichelero; Lionzo, Maria Ismenia Zulian
O uso de matrizes de quitosana e gelatina como sistemas de liberação de fármacos é estudado há anos. A quitosana e a gelatina possuem propriedades para aplicação biomédica devido às suas características químicas, biocompatibilidade e degradabilidade. Neste trabalho, lipossomas associados ao peptídeo modelo (insulina), inseridos em filmes de quitosana:gelatina (40:60, 50:50 e 60:40) foram preparados a fim de avaliar a liberação in vitro do peptídeo associado, bem como o inchamento, degradação e propriedades morfológicas. Além disso, a integridade da molécula de insulina, antes e depois do ensaio de liberação foi avaliada. Os filmes mostraram liberação superior na proporção 40:60 em relação às outras proporções (40:60 > 50:50 > 60:40) e foram observados altos valores de inchamento e degradação, na mesma ordem. Além disso, foram observadas microfases e rugosidade na superfície dos filmes, por microscopia óptica, com a adição dos lipossomas carregados de insulina. Os resultados demonstraram que a modulação da proporção de gelatina na matriz de quitosana leva a um aumento na liberação da molécula associada, provavelmente devido a mecanismos de inchamento e degradação da matriz.
Obtenção de derivados tio hidantoínicos fundidos via metodologia inovadora de catálise com ácido borônico
(Wagner Wessfll, 2022) Chagas, Társis Augusto Alexandre; Schneider, Juliana Maria Forain Miolo
Dentro da química medicinal, a síntese orgânica se mostra ferramenta essencial para o desenvolvimento farmacêutico. Nesse contexto, a síntese orgânica busca dentre outras coisas, produzir uma reação eficiente que irá auxiliar na obtenção de diversas moléculas orgânicas, em especial aquelas que desempenham um papel fisiológico podendo ser potenciais fármacos e princípio ativos para tratamento de diversas enfermidades e manutenção da saúde. Portanto, este projeto foi direcionado a desenvolver novas rotas sintéticas para obtenção de moléculas com potencial atividade biológica, em específico: moléculas contendo o anel hidantoínico. Esse heterociclo é amplamente estudado pois possui grande potencial de ser um protótipo para desenvolvimento de novos fármacos, tendo em vista que a literatura destaca diversas ações biológicas de derivados do gênero, como por exemplo, atividade antimicrobiana, analgésica, anticonvulsivante e antiparasitária. O presente trabalho teve como foco a obtenção desses derivados hidantoínicos via rota sintética de baixo custo, proporcionando uma quimioteca com diversidade estrutural, utilizando como material de partida aminoácidos como a L-Cisteína e L-Serina, incluindo a obtenção de hidantoínas contendo Selênio, uma vez que a literatura mostra impacto positivo em atividades biológicas de moléculas orgânicas contendo calcogênios. A rota sintética desenvolvida visou o estudo da ação catalítica de ácidos borônicos e do ácido bórico para obtenção dos compostos alvo produzindo uma metodologia inédita, trazendo vantagens que englobam alguns tópicos da química verde principalmente a economia de átomos, bem como, possibilitando a obtenção de novas moléculas hidantoínicas. Os compostos foram sintetizados e caracterizados através das técnicas espectroscópicas de Infravermelho, Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN 1H) e Carbono-13 (RMN 13C) e espectrometria de massas de alta resolução. Os compostos obtidos poderão ser disponibilizados para ensaios in silico e in vivo pretendendo a aproximação e a consolidação de grupos de pesquisa interdisciplinares.
Terapia de combinação de antipsicóticos para esquizofrenia: papel emergente para nanotecnologia
(Wagner Wessfll, 2022) Silveira, Pedro Leardin; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira; Braun, Rodrigo Ligabue
O tratamento para a esquizofrenia é muito discutido atualmente, essa definida como uma doença mental grave, debilitante e crônica, inclui sintomas que adicionam algo às funções normais (como alucinações) e outros que causam uma perda delas (como apatia). A polifarmácia de antipsicóticos é uma alternativa moderna para a manutenção do bem-estar do paciente, seja essa feita com antipsicóticos típicos ou atípicos, e que preferencialmente neste trabalho, será discutida a associação medicamentosa entre a Risperidona e Olanzapina, dois fármacos atípicos amplamente utilizados na última década. Além da inovação dessa associação, a utilização de uma entrega mais efetiva de fármacos também se faz urgente, e sabe-se através de novos estudos que o uso de nanopartículas oferece maior especificidade na entrega do fármaco, uma menor dose requerida e possivelmente uma redução nos efeitos indesejados aos pacientes. Para isso, através de uma revisão bibliográfica e predições computacionais de ADMETox, foram coletados e discutidos dados acerca do tema, envolvendo o tratamento da esquizofrenia com estratégia da polifarmácia, uso de nanopartículas e de vias de administração mais favoráveis à passagem dos fármacos pela barreira hematoencefálica. Os resultados reportados em artigos científicos e em relatórios de estudos clínicos comprovaram o sucesso da eficácia dos fármacos citados quando coadministrados. De acordo com os escores BPRS (Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica) relatados, todos pacientes indicaram uma redução abundante dos sintomas positivos (delírios e alucinações) e da melhora dos sintomas negativos (isolamento e apatia) quando comparada à outras combinações de fármacos antipsicóticos. Além disso, foram encontrados estudos que investigaram os efeitos de diferentes fenótipos de citocromos P450 (CYP) 2D6 e 3A acerca da Risperidona em combinação com a Olanzapina. Foi relatado que não houve alteração nos níveis do primeiro fármaco citado, sendo considerado satisfatório o resultado obtido, justificado ainda mais pelo fato que o segundo fármaco possui baixas interações medicamentosas. Uma estratégia discutida para contornar a barreira hematoencefálica é a utilização de nanopartículas de núcleo lipídico (NLC), lipídicas sólidas (NLS) e lipossomas. A administração de antipsicóticos utilizando NLC pode ser exemplificada por um dos fármacos descritos no trabalho, a Olanzapina. O uso do polímero PCL (policaprolactona) em formulações NLC mostrou-se eficaz em aumentar a eficácia terapêutica, maximizando a adesão dos pacientes à terapia com antipsicóticos. Além disso, os dados encontrados comprovaram a estabilidade da Olanzapina encapsulada no núcleo oleoso das NLC, consequência da sua baixa solubilidade em água. O oposto também ocorre, e pôde ser exemplificado através das formulações lipossomais contendo Risperidona, que também possui caráter lipofílico, e apresentou uma baixa quantidade do fármaco no núcleo lipossomal, já que este apresenta características hidrofílicas. Outros autores também desenvolveram formulações NLS para entrega de Olanzapina, em que as diferenças encontradas foram atribuídas a estrutura física dos constituintes utilizados, em que os que contém mais cadeias alifáticas (como o tripalmitato de glicerina (GTP)) promovem um núcleo menos ordenado, abrindo mais espaço para incorporação do fármaco entre os ácidos graxos. Na busca de alternativas para entrega direta de fármacos, com objetivo de direcioná-los ao cérebro e fornecer liberação sustentada deles, o uso de soluções intranasais como via de administração mostra-se promissor. Um estudo utilizando-se o fármaco Olanzapina constatou, através de experimentos farmacocinéticos in vivo, que soluções por via intranasal aumentam 10,9 vezes a captação de nanopartículas, quando comparadas às soluções do mesmo fármaco administradas por via intravenosa. Apenas um dos autores estudados avaliou a permeação da barreira hematoencefálica de suas nanopartículas, indicando que esses parâmetros não são comumente avaliados, em grande parte devido a sua complexidade e custo. Assim sendo, a modelagem computacional é vista como uma alternativa para elucidar e avaliar as variáveis da barreira, prevendo a permeabilidade do fármaco in silico. Resultados de diferentes estudos clínicos sugerem que a coadministração é uma alternativa de sucesso para o tratamento da esquizofrenia e seu espectro. Contudo, não foram encontradas na literatura nanopartículas que abrangessem os dois fármacos de forma conjunta, demonstrando o potencial inovador do tema. Oferecendo através da nanotecnologia maior especificidade de drug delivery, menor dose necessária e a possível redução nos efeitos adversos enfrentados pelos pacientes.
Febres hemorrágicas sul-americanas: triagem de candidatos a antivirais para infecções emergentes
(Wagner Wessfll, 2022) Castro, Marthina Oliveira de; Braun, Rodrigo Ligabue; Botelho, Viviane Rodrigues
Atualmente, é relatado que ao menos cinco arenavírus do Novo Mundo (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá e Chapare) causam febre hemorrágica na América do Sul. Todos esses cinco arenavírus são capazes de infectar humanos e possuem o domínio final P[T/S]AP em sua proteína Z. Esse domínio interage com o gene Tsg101 do complexo proteico ESCRT-I humano para realizar o brotamento do vírion pela membrana celular, permitindo a contínua infecção viral nas células do hospedeiro. Dessa forma, impedir que o vírus se reproduza através da inibição dessa interação é um possível alvo a ser explorado para o desenvolvimento de antivirais. Pensando nisso, Lu et al. (2014) realizaram uma triagem virtual para encontrar compostos biologicamente ativos que possam realizar tal feito; com isso, o composto 4816- 0013 foi obtido, apresentando bons resultados in vitro. No presente trabalho, foram realizados testes e análises in silico para o desenho racional de candidatos a antivirais capazes de combater arenavírus causadores de febres hemorrágicas sul-americanas. Por meio de estratégias computacionais de predição, uma biblioteca de selenilindóis análogos ao composto 4816-0013 foi analisada, verificando as moléculas que apresentariam os melhores resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos para serem selecionadas a passar às próximas fases de ensaios computacionais, de síntese e de testes in vitro. Com a obtenção das sequências de aminoácidos da proteína Z, foi realizado o alinhamento, a correspondente reconstrução filogenética e a análise evolutiva dos arenavírus do Novo Mundo. A avaliação da biblioteca de análogos passou, ao fim, por testes in silico, permitindo a eliminação dos compostos que apresentaram maior toxicidade. Como perspectivas, vislumbra-se a realização da incorporação de dados estruturais em simulações de afinidade entre os compostos e os alvos.

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