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Cubossomas de Monoleína para entrega de Temozolomida e silenciamento de Nek4 como estratégias terapêuticas para superar a resistência tumoral do glioblastoma
(2025-06-24) Pinheiro, Ana Carolina Silva; Moura, Dinara Jaqueline; Oliveira, Tiago Espinosa de; Biomedicina
O câncer é uma importante preocupação de saúde pública devido a sua complexidade e impacto social. Entre os tumores do sistema nervoso central, os gliomas — especialmente o glioblastoma (GBM) — são agressivos e apresentam baixa taxa de sobrevivência, mesmo com os tratamentos padrão de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. O GBM é difícil de tratar devido a sua localização no cérebro e à resistência às terapias convencionais. O tratamento atual com temozolomida (TMZ) e radioterapia enfrenta desafios pela resistência das células tumorais. Assim, há necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas para melhorar o prognóstico dos pacientes. A proteína Nek4 surge como um alvo promissor, pois regula mitose, senescência, resposta a danos no DNA e função mitocondrial. Além disso, novos sistemas de liberação de fármacos (DDS), como os cubossomas de monoleína, têm sido estudados para melhorar a entrega, eficácia e segurança da TMZ. Este estudo desenvolveu e caracterizou cubossomas de monoleína com e sem TMZ, avaliando a citotoxicidade na linhagem de glioblastoma U87-WT e investigando o potencial terapêutico da Nek4. Os cubossomas foram analisados por DLS e cryo-TEM. Células U87 com knockout de Nek4 (Nek4-KO) foram construídas e validadas por qRT-PCR. Ensaios de citotoxicidade foram realizados utilizando: cubossomas brancos e carregados com TMZ em células de glioblastoma U87-WT; os agentes indutores de dano ao DNA, TMZ e zeocina, em células U87-WT e Nek4-KO; e, adicionalmente, a presença ou ausência de Spautin-1 em células U87-WT. A presença de TMZ aumentou a polidispersidade e agregação dos cubossomas. Cubossomas brancos e carregados mostraram citotoxicidade dependente de tempo e dose, com janela terapêutica estreita. O pré-tratamento com Spautin-1 sensibilizou as células WT à TMZ e zeocina, efeito ligado à inibição de Nek4 e autofagia. Embora o knockout de Nek4 não tenha alterado o IC50 , ensaios de viabilidade indicaram respostas diferentes ao longo do tempo, sugerindo mecanismos compensatórios. Esses resultados destacam a importância de estratégias moleculares e nanotecnológicas para combater a quimiorresistência no glioblastoma e apoiam o desenvolvimento de terapias direcionadas a Nek4.
A influência de funções executivas na produção do Fenômeno de Liaison: um estudo sobre o desenvolvimento da Língua Francesa por aprendizes brasileiros em contexto de instrução explícita de pronúncia
(2025-06-16) Götz, Rafael Leandro; Wagner, Gabriela Peretti; Alves, Ubiratã Kickhöfel; Programa de Pós-Graduação em Psicologia e Saúde
O ensino explícito de pronúncia tem ocupado mais espaço nas práticas pedagógicas do Brasil. Dentre os muitos fenômenos explicitáveis, a liaison do francês se caracteriza como um elemento relevante de reflexão explícita em sala de aula. A liaison é definida como um fenômeno de fronteira entre pelo menos duas palavras, o qual modifica a pronúncia de um enunciado e influencia a cadeia de fala. Ainda que a literatura corrente já aponte efeitos significativos da prática de instrução explícita referente a diversos fenômenos fonéticofonológicos e diferentes línguas, ainda se faz necessário saber mais sobre quais fatores cognitivos podem contribuir mais efetivamente para essa prática pedagógica. Dentre eles, as funções executivas (FE) parecem exercer um papel relevante sobre o aprendizado de línguas adicionais (LAs). Nesse sentido, esta pesquisa teve como geral investigar se aprendizes brasileiros de francês como LA com maior capacidade de MT (memória de trabalho) e de CI (controle inibitório) tenderiam a ter um maior aproveitamento da intervenção com IE (instrução explícita) acerca do fenômeno de liaison. O estudo realizado foi de caráter exploratório, analítico, quase-experimental e transversal. Participaram do estudo 25 alunos (7 homens, 18 mulheres) com nível A1 e A2, segundo o Quadro Europeu Comum de Referência para as Línguas (QECR). A idade dos 25 participantes analisados variou de 22 a 64 anos (M = 35,2; DP = 9,1). A maioria deles cursava a pós-graduação em nível lato sensu ou stricto sensu (52%), e o restante o ensino superior em nível de graduação (48%). A língua francesa foi a terceira língua na aprendizagem dos participantes. Os participantes eram brasileiros e residentes do estado do RS. Os participantes realizaram, respectivamente, as tarefas Stroop Victoria para CI e N-back para MT; preencheram um questionário de histórico linguístico; realizaram a gravação e leitura de 78 frases em pré-teste randomizadas em contexto de liaison obrigatório e proibido; participaram de quatro sessões de instrução explícita online com duração cada de 1h sobre o fenômeno de liaison em contexto obrigatório e proibido; e realizaram a gravação e leitura de 78 frases em e pós-teste, randomizadas em contexto de liaison obrigatório e proibido. Observou-se que, para a tarefa de CI, obteve-se uma correlação de Spearman (relação entre os resultados dessa tarefa e a diferença de acertos entre pósteste e pré-teste da gravação de frases) positiva (contexto obrigatório) e negativa (contexto proibido) e, para tarefa de MT, observou-se uma correlação de Spearman (relação entre a diferença dos resultados dessa tarefa e a diferença de acertos entre pós-teste e pré-teste da gravação de frases) negativa (contexto obrigatório) e positiva (contexto proibido). Não houve significância estatística em nenhuma das correlações. Por sua vez, verificou-se que o período de IE proporcionou aos participantes ganhos linguísticos relacionados à liaison. Este estudo pode contribuir para as áreas da Linguística, Psicolinguística e Neuropsicologia ao ampliar o conhecimento sobre a produção da liaison em francês, especialmente nos contextos obrigatórios e proibidos, e oferecer suporte empírico para o aprimoramento de métodos de ensino de francês com foco na pronúncia em contextos controlados.
Avaliação da hiper-hidratação avaliada pelo vetor de impedância bioelétrica durante a internação na UTI e associação com desfechos clínicos: um estudo de coorte prospectivo
(2025-03-21) Carneiro, Juliana Umbelino; Silva, Flávia Moraes; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Introdução: A sobrecarga hídrica está associada ao aumento da morbidade e mortalidade em pacientes críticos, porém o melhor método de avaliação do status de hidratação destes pacientes ainda é incerto. Não está claro se o acúmulo de fluidos avaliado por meio da Análise vetorial de impedância bioelétrica (BIVA, do inglês Bioelectrical impedance vector analysis) possui valor prognóstico nesses pacientes. Objetivo: Avaliar as mudanças no status de hidratação de pacientes adultos internados em uma unidade de terapia intensiva (UTI) e o valor prognóstico da hiper-hidratação nos primeiros cinco dias de internação. Métodos: Conduzimos um estudo de coorte com coleta prospectiva de dados de pacientes críticos com idade maior ou igual a 18 anos, admitidos em uma UTI mista e com expectativa de permanência na UTI de pelo menos 72 horas. A bioimpedância elétrica (BIA) foi realizada dentro das primeiras 24 horas (D1), em 72 horas (D3) e em 120 horas (D5) para o BIVA. O software BIVA 2002 foi utilizado para traçar os dados de resistência e reatância normalizados para a altura de cada paciente nas elipses de tolerância de 95% e classificar o status de hidratação de cada paciente em: desidratado, normohidratado ou hiper-hidratado. Dados clínicos, sociodemográficos e nutricionais foram coletados na admissão. Os pacientes foram acompanhados até a alta da UTI para avaliação dos desfechos de interesse que incluíram tempo de permanência na UTI e mortalidade na UTI. Resultados: Um total de 330 pacientes (60,48 ± 14,58 anos, 56,6% homens, SAPS III 51,84 ± 15,31) foram avaliados no início do estudo, 206 no D3 e 141 no D5. A hiperhidratação foi observada em 68,2% dos pacientes no D1, 67,0% no D3 e 69,5% no D5, sem mudanças significativas no status de hidratação entre D1 e D3 (p=0,093) ou entre D1 e D5 (p=0,180). Com base nas elipses de confiança da BIVA, observou-se migração vetorial ao longo do tempo, com a posição em D1 diferindo significativamente tanto de D3 (distância de Mahalanobis = 0,24; p = 0,0264) quanto de D5 (distância de Mahalanobis = 0,39; p = 0,0006). Apenas a hiper-hidratação no D3 foi associada a tempo prolongado de internação na UTI (OR = 2,31; IC 95%: 1,06-5,06) e não foi associada à mortalidade. Comparando as elipses de confiança da BIVA, observamos diferenças vetoriais e migrações entre pacientes com tempo prolongado de internação na UTI versus não prolongado em D1 e D3 e em todos os momentos, ao comparar sobreviventes e não sobreviventes. Conclusões: A hiper-hidratação foi altamente prevalente em nossa amostra e persistiu durante toda a fase aguda. Identificamos uma capacidade preditiva significativa para internação prolongada na UTI com base no estado de hiper-hidratação no D3 e diferenças vetoriais consistentes entre sobreviventes e não sobreviventes e pacientes com internação prolongada versus não prolongada na UTI ao longo dos momentos, indicando piora progressiva do estado de hiper-hidratação.
Padrões dietéticos e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: mapeamento da literatura e associação com desfechos clínicos em pacientes ambulatoriais
(2024-12-06) Ignacio, Carolina Carlotto; Silva, Flávia Moraes; Bernardes, Simone; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Nutrição
Introdução e Objetivos: A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma condição respiratória crônica que afeta milhões de pessoas em todo o mundo, sendo responsável por elevada morbimortalidade e impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes. Apesar dos avanços no diagnóstico e manejo da doença, ainda existem lacunas importantes no entendimento de fatores modificáveis, como a alimentação, no desenvolvimento e na progressão da DPOC. Evidências emergentes sugerem que padrões dietéticos saudáveis, como a dieta mediterrânea e o Índice de Alimentação Saudável (HEI), podem desempenhar um papel benéfico na função pulmonar, qualidade de vida e desfechos clínicos em pacientes com DPOC. No entanto, a literatura atual carece de dados robustos e consistentes sobre a associação entre a qualidade da dieta e os desfechos clínicos, incluindo capacidade funcional, gravidade da doença e sintomas. Diante disso, é crucial aprofundar a investigação sobre o impacto da alimentação no manejo da DPOC. Esta dissertação teve por objetivo mapear a literatura acerca da relação entre padrões alimentares (PAs) e a presença de DPOC e de desfechos clínicos em portadores da doença e avaliar a associação entre a qualidade da dieta, mensurada através do Healthy Eating Index-2020 (HEI-2020) e desfechos clínicos em pacientes ambulatoriais com DPOC. Métodos: Foram conduzidos dois estudos para responder aos objetivos da presente dissertação: uma revisão de escopo e um estudo transversal. A revisão de escopo foi conduzida seguindo a metodologia do Instituto Joanna Briggs (JBI), com registro na plataforma Open Science Framework e reportada de acordo com o roteiro de relato PRISMA-ScR. A busca da literatura foi realizada nas bases PubMed, Scopus, Embase e Web of Science, utilizando termos relacionados ao contexto (DPOC) e ao conceito (padrões alimenaes). Não houve restrição de idioma ou data de publicação. Dois revisores independentes analisaram os títulos, resumos e textos completos, com apoio das ferramentas Rayyan® e Endnote®, resolvendo possíveis divergências por meio de um terceiro revisor. Os dados foram extraídos utilizando um formulário padronizado no RedCap®, coletando informações sobre objetivos, métodos, características da amostra, instrumentos de avaliação da dieta e resultados. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada pela Escala de Newcastle-Ottawa (NOS). A análise incluiu agrupamento dos PAs como saudáveis ou não saudáveis, com dados descritos por frequência relativa e absoluta para variáveis categóricas e médias ou medianas para contínuas. O estudo transversal foi realizado com pacientes com DPOC atendidos consecutivamente em um ambulatório de um hospital no sul do Brasil, entre janeiro de 2019 e julho de 2024, com interrupção durante a pandemia de COVID-19. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética (nº 6.690.341 os participantes assinaram o termo de consentimento, sendo elegíveis se idade superior a 18 anos, com diagnóstico confirmado de DPOC por espirometria, sem aconselhamento dietético nos 6 meses anteriores e capazes de preencher o registro alimentar de 3 dias. Foram excluídos pacientes com outras doenças pulmonares e aqueles com ingestão energética fora do intervalo de confiança de 90% da distribuição do consumo de calorias na amostra estudada. Foram coletados dados cínicos, nutricionais e sócio-demográficos para caracterização da amostra. O consumo alimentar foi avaliado por 3 dias de registro alimentar e a qualidade da dieta avaliada pelo HEI-2020, sem o componente “ingestão de sódio”, sendo os pacientes agrupados de acordo com os tercis do escore em “baixo HEI-2020”, “médio HEI2020” e “alto HEI-2020”. Os desfechos de interesse incluíram severidade da DPOC de acordo com os critérios GOLD, teste de caminhada de 6 minutos, qualidade de vida avaliada pelo questionário Saint George, gravidade da dispneia avaliada pela escala MC modificada e prognóstico avaliado pelo índice BODE. A análise estatística foi realizada no software R por meio dos testes ANOVA, Kruskal-Wallis, e regressão logística ajustada para fatores clínicos relevantes. Resultados: Foram incluídos 24 estudos na revisão de escopo, sendo que 83,3% investigaram o papel de PAs na etiologia da DPOC, enquanto 16,7% analisaram os desfechos relacionados à saúde em portadores de DPOC. Questionários de frequência alimentar (75%) foram frequentemente empregados para avaliação do consumo alimentar. 67% estudos avaliaram PAs definidos a priori, com foco na Dieta Mediterrânea (MedDiet) e no HEI, enquanto 33,3% analisaram PAs definidos a posteriori, representados principalmente pelos padrões “Dieta prudente” e “dieta tradicional”. 60% dos estudos demonstraram associações significativas entre PAs e risco/ chances de DPOC. No entanto, os estudos que examinaram PAs e desfechos em pacientes com DPOC apresentarem resultados inconsistentes. Foram incluídos no estudo transversal 99 pacientes elegíveis (63,6% mulheres, 67,2 ± 8.4 anos, 81,8% de etnia auto relatada branca, 86,9% ex-tabagista). Os estágios GOLD mais frequentes foram 3 (34,3%) e 2 (33,3%), e um terço da amostra apresentou o fenótipo de exacerbador (34,4%). A média do escore HEI-2020 foi 56,55 ± 8,43. Não foram observadas diferenças significativas na gravidade da DPOC, intensidade da dispneia, qualidade de vida, capacidade funcional ou frequência do fenótipo de exacerbador entre os tercis de qualidade dietética. No entanto, pacientes com pior prognóstico foram mais frequentes (p = 0,047) no primeiro (51,5%) e no terceiro (48,5%) tercis em comparação com o segundo tercil (30,3%). Essa associação, no entanto, não foi mantida na análise multivariada [OR (segundo tercil) = 2,29; IC 95%: 0,71–7,38; OR terceiro tercil) = 0,54; IC 95%: 0,17–1,69]. Conclusões: O mapeamento da literatura sugere que padrões dietéticos saudáveis estão associados à menor chance de indivíduos apresentarem DPOC, embora a relação entre desfechos clínicos e adesão à padrões dietéticos em portadores de DPOC tenha sido pouco explorada até o momento. Em estudo envolvendo amostra de pacientes com DPOC em acompanhamento ambulatorial, a qualidade da dieta avaliada pelo HEI-2020 não foi associada à severidade do DPOC, qualidade de vida, sispneia, capacidade funcional e prognóstico, possivelmente pelo baixo escore do índice evidenciada entre os participantes do estudo. O conjunto de evidências reforça a necessidade de estudos futuros explorando a relação entre padrões dietéticos e desfechos clínicos nessa população.
Strategies for pricing supplementary health plans in Brazil navigating complexities and enhancing accessibility
(2025-06-11) Silva, Fernanda Beatriz Junges da; Mastella, Mauro; Programa de Pós-Graduação em Tecnologias da Informação e Gestão em Saúde
Introdução: O mercado de planos de saúde suplementar no Brasil é complexo devido a mudanças populacionais, regulamentação e dificuldades fiscais. Embora o Sistema Único de Saúde (SUS) forneça cuidados fundamentais, a crescente demanda por planos de saúde privados reflete lacunas na acessibilidade e na capacidade de pagamento. A sustentabilidade financeira foi uma preocupação fundamental, uma vez que o número de Operadoras de Planos de Saúde diminuiu de 2.037 para 696 entre 2000 e 2022. O cálculo atuarial é central para a gestão do risco de subscrição e da viabilidade a longo prazo. Os avanços na modelagem preditiva apresentam benefícios potenciais em termos de melhoria da política de preços, alcançando um equilíbrio entre sustentabilidade e acessibilidade. Objetivos: Este estudo teve como objetivo analisar a eficácia de uma metodologia de precificação de planos de saúde suplementar e desenvolver um protótipo para sua implementação. Especificamente, buscou (I) identificar metodologias de precificação prevalentes por meio de uma revisão integrativa, (II) avaliar a sensibilidade da metodologia selecionada em múltiplos cenários e (III) desenvolver um protótipo em conformidade com as regulamentações da ANS. Métodos: Uma revisão sistemática da literatura identificou metodologias-chave e variáveis preditivas na previsão de custos de planos de saúde. Com base nesses achados, um protótipo foi desenvolvido integrando análise de dados históricos e regressão linear múltipla. O desempenho do modelo foi validado por meio de um estudo de caso, testando diferentes margens de segurança para avaliar sua eficácia na previsão de taxas de sinistralidade e custos de planos de saúde. Resultados: O protótipo demonstrou fortes capacidades preditivas, particularmente com dados históricos recentes e uma margem de segurança de 99%, melhorando a precisão da precificação para planos corporativos. No entanto, a incorporação de dados mais antigos reduziu a precisão devido à dinâmica do mercado e à inflação médica. O Plano Corporativo Regional apresentou a maior taxa de sucesso preditivo (88% dos cenários atingindo a taxa de sinistralidade alvo), enquanto o Plano Corporativo Nacional exibiu maior variabilidade de custos, exigindo refinamento. Conclusões: O estudo apresenta um modelo de precificação atuarial que aprimora a sustentabilidade financeira em planos de saúde suplementar. Os resultados indicam que uma abordagem atuarial estruturada melhora a previsibilidade de custos, auxiliando as operadoras a manter o equilíbrio financeiro. Pesquisas futuras devem explorar modelos híbridos combinando técnicas estatísticas com aprendizado de máquina e desenvolver ferramentas de apoio à decisão para uma gestão mais eficaz de planos de saúde.