PPGPAT - Teses

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Navegando PPGPAT - Teses por Autor "Alves, Rafael José Vargas"

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    Avaliação de Biomarcadores Prognósticos em Câncer de Esôfago.
    (2021-09-24) Santos, Aniúsca Vieira dos; Bica, Claudia Giuliano; Alves, Rafael José Vargas
    Introdução: A elevada incidência mundial de câncer de esôfago, e a manutenção das baixas porcentagens de sobrevida global dos pacientes, estimulam estudos sobre potenciais biomarcadores prognósticos. Pesquisas têm sido realizadas sobre o papel das enzimas antioxidantes no processo carcinogênico, como a Superóxido Dismutase 2 (SOD2) e em especial o polimorfismo Val16Ala de SOD2, mas seu impacto prognóstico no câncer de esôfago não foi estabelecido. Estudos também avaliaram a associação entre a infecção por Papilomavírus Humano (HPV), principalmente HPV16, e a expressão da proteína supressora de tumor p16, com correlações divergentes destes com a progressão da doença. Objetivos: Investigar SOD2, HPV16, e p16 como potenciais biomarcadores prognósticos em câncer de esôfago. Metodologia: Artigo I - revisão sistemática sobre o polimorfismo Val16Ala de SOD2 e a associação com o prognóstico de pacientes com câncer. Artigo II - Análise dos genótipos do polimorfismo Val16Ala e a expressão imunohistoquímica de SOD2 no câncer de esôfago, e sua associação com a sobrevida global. Artigo III - Associação entre infecção por HPV16 e a expressão imunohistoquímica de p16 no câncer de esôfago, e sua correlação com a sobrevida. Resultados: Artigo I - Foram identificadas evidências na literatura da associação entre o polimorfismo Val16Ala (alelo Ala), e o prognóstico de pacientes com câncer. Artigo II - Polimorfismo Val16Ala foi associado ao risco de câncer de esôfago (RR 2.18, 95%CI 1.23-3.86), mas não a sobrevida dos pacientes (P=0.53). A baixa expressão de SOD2 foi associada a menor sobrevida (HR, 0.41; 95% CI, 0.22-0.79). Artigo III - Não houve associação de HPV16 e p16 com a sobrevida dos pacientes com câncer de esôfago (P=0.56). Conclusão: Na investigação de biomarcadores para câncer de esôfago, destacamos o polimorfismo Val16Ala-SOD2 (modelo AA vs AV+VV) associado ao maior risco dessa neoplasia, e os resultados promissores da expressão imunohistoquímica de SOD2 como biomarcador prognóstico.
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    Estudo de biomarcadores e da enzima superóxido dismutase 2 na resistência ao tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama luminal
    (Wagner Wessfll, 2020) Dal Berto, Maiquidieli; Bica, Claudia Giuliano; Alves, Rafael José Vargas
    Introdução: O carcinoma mamário é uma doença complexa e heterogênea, com subtipos biológicos distintos, e devido à incidência e mortalidade é considerada um grave problema de saúde. Novas metodologias estão permitindo estratificar e classificar o câncer de mama de acordo com a expressão proteica e genômica, estabelecendo assim assinaturas genéticas em relação à possibilidade de resposta a terapia. Essa medicina personalizada é baseada na compreensão da carcinogênese molecular, farmacocinética, farmacogenômica, e nas diferenças genéticas de cada indivíduo. Aproximadamente 70% dos diagnósticos são do subtipo Luminal, devido a expressão de receptores de estrogênio ou/e receptores de progesterona. Pacientes com esse perfil recebem terapia anti-estrogênio, sendo o tamoxifeno (TMX) o fármaco de primeira linha mais utilizado para o tratamento. No entanto, aproximadamente 30% dos pacientes com câncer de mama desenvolvem resistência a terapia com o TMX, levando à recidiva da doença e consequentemente ao aumento da mortalidade. Objetivos: Elucidar processos biológicos envolvidos na resistência ao TMX e buscar possíveis biomarcadores preditores de recorrência nas pacientes com câncer de mama em uso do TMX adjuvante. Material e Métodos: No estudo 1 foi realizado uma revisão de escopo limitada aos trabalhos publicados nos últimos 5 anos para encontrar estudos clínicos que investigassem biomarcadores envolvidos na resposta ao TMX. Uma análise in silico foi realizada em conjunto, para avaliar a inter-relação entre marcadores selecionados e o envolvimento com processos biológicos. O estudo 2 foi um estudo de coorte retrospectivo de pacientes com câncer de mama luminal que usaram TMX adjuvante e tiveram um acompanhamento de no mínimo cinco anos. Os genótipos do polimorfismo Val16Ala da enzima superóxido dismutase 2 (SOD2) foram avaliados por PCR em tempo real e os marcadores de apoptose e proliferação foram realizados por imuno-histoquímica. O estudo dos diferentes genótipos foi realizado através de uma análise multivariada de regressão de Cox (backward wald) ajustada para grau, estadiamento clínico e marcadores BCL-2 e KI67. Resultados: No estudo 1, quarenta e cinco estudos foram selecionados. Após análise por agrupamento e ontologia gênica, 23 marcadores moleculares foram significativamente associados, formando três grupos de forte correlação com processos biológicos do ciclo celular, transdução de sinal de estímulos proliferativos e resposta hormonal. No estudo 2, tivemos uma amostra de 72 pacientes, 36% apresentaram recidiva, com idade média de diagnóstico de 46 ± 12,68 anos, 35% apresentaram grau histológico 3 e 29.6 % apresentaram estágio clínico III. As frequências genotípicas de SOD2 foram Ala/Ala = 33.3%, Val/Val = 36.1% e Ala/Val = 30.6%. Na análise multivariada, a presença do alelo Val mostrou uma tendência a ser um fator de risco para recorrência (RR = 2,14 (IC 95% 0,84-5,47). Dos 36% pacientes com recidiva, 73,1% apresentaram expressão positiva para o marcador Bcl2 (p = 0,015), indicando um número reduzido de células apoptóticas no tumor primário. Conclusão: Com isso, nossos dados encontrados são geradores de hipótese, tanto do artigo I quanto do artigo II, que sugerem mecanismos e biomarcadores promissores para predição da resistência ao Tamoxifeno®. E assim, contribuindo para estudos futuros e uma medicina personalizada.