Estudo de biomarcadores e da enzima superóxido dismutase 2 na resistência ao tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama luminal
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Data
2020
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Editor
Wagner Wessfll
Resumo
Introdução: O carcinoma mamário é uma doença complexa e heterogênea, com subtipos
biológicos distintos, e devido à incidência e mortalidade é considerada um grave problema
de saúde. Novas metodologias estão permitindo estratificar e classificar o câncer de mama
de acordo com a expressão proteica e genômica, estabelecendo assim assinaturas genéticas
em relação à possibilidade de resposta a terapia. Essa medicina personalizada é baseada na
compreensão da carcinogênese molecular, farmacocinética, farmacogenômica, e nas
diferenças genéticas de cada indivíduo. Aproximadamente 70% dos diagnósticos são do
subtipo Luminal, devido a expressão de receptores de estrogênio ou/e receptores de
progesterona. Pacientes com esse perfil recebem terapia anti-estrogênio, sendo o tamoxifeno
(TMX) o fármaco de primeira linha mais utilizado para o tratamento. No entanto,
aproximadamente 30% dos pacientes com câncer de mama desenvolvem resistência a terapia
com o TMX, levando à recidiva da doença e consequentemente ao aumento da mortalidade.
Objetivos: Elucidar processos biológicos envolvidos na resistência ao TMX e buscar
possíveis biomarcadores preditores de recorrência nas pacientes com câncer de mama em uso
do TMX adjuvante. Material e Métodos: No estudo 1 foi realizado uma revisão de escopo
limitada aos trabalhos publicados nos últimos 5 anos para encontrar estudos clínicos que
investigassem biomarcadores envolvidos na resposta ao TMX. Uma análise in silico foi
realizada em conjunto, para avaliar a inter-relação entre marcadores selecionados e o
envolvimento com processos biológicos. O estudo 2 foi um estudo de coorte retrospectivo de
pacientes com câncer de mama luminal que usaram TMX adjuvante e tiveram um
acompanhamento de no mínimo cinco anos. Os genótipos do polimorfismo Val16Ala da
enzima superóxido dismutase 2 (SOD2) foram avaliados por PCR em tempo real e os
marcadores de apoptose e proliferação foram realizados por imuno-histoquímica. O estudo
dos diferentes genótipos foi realizado através de uma análise multivariada de regressão de
Cox (backward wald) ajustada para grau, estadiamento clínico e marcadores BCL-2 e KI67.
Resultados: No estudo 1, quarenta e cinco estudos foram selecionados. Após análise por
agrupamento e ontologia gênica, 23 marcadores moleculares foram significativamente
associados, formando três grupos de forte correlação com processos biológicos do ciclo
celular, transdução de sinal de estímulos proliferativos e resposta hormonal. No estudo 2,
tivemos uma amostra de 72 pacientes, 36% apresentaram recidiva, com idade média de
diagnóstico de 46 ± 12,68 anos, 35% apresentaram grau histológico 3 e 29.6 % apresentaram
estágio clínico III. As frequências genotípicas de SOD2 foram Ala/Ala = 33.3%, Val/Val =
36.1% e Ala/Val = 30.6%. Na análise multivariada, a presença do alelo Val mostrou uma
tendência a ser um fator de risco para recorrência (RR = 2,14 (IC 95% 0,84-5,47). Dos 36%
pacientes com recidiva, 73,1% apresentaram expressão positiva para o marcador Bcl2 (p =
0,015), indicando um número reduzido de células apoptóticas no tumor primário. Conclusão:
Com isso, nossos dados encontrados são geradores de hipótese, tanto do artigo I quanto do
artigo II, que sugerem mecanismos e biomarcadores promissores para predição da resistência
ao Tamoxifeno®. E assim, contribuindo para estudos futuros e uma medicina personalizada.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Patologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Câncer de Mama, Tamoxifeno, SOD2, [en] Breast Neoplasms, [en] Tamoxifen