PPGBIO - Dissertações

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Navegando PPGBIO - Dissertações por Autor "Caceres, Rafael Andrade"

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    Desenvolvimento de modelos QSAR para identificar inibidores da enzima Enoil–ACP–Redutase de Mycobacterium tuberculosis
    (Wagner Wessfll, 2022) Karolczak, Aureo André; Caceres, Rafael Andrade; Timmers, Luis Fernando Saraiva Macedo
    A tuberculose é motivo de preocupação mundial devido a sua prevalência em países em desenvolvimento, e pela capacidade da micobactéria de apresentar resistência aos esquemas terapêuticos existentes. Nesse contexto, propôs-se a modelagem QSAR (QuantitativeStructure-ActivityRelationships), como forma de avaliar, in silico, a atividade inibitória de moléculas candidatas às etapas de aperfeiçoamento molecular e/ou ensaios in vitro, reduzindo tempo de pesquisa e custos financeiros. Para tanto, foi utilizado o estudo de SAR (Structure ActivityRelationships) conduzido por He, Alian e Montellano (2007) sobre uma série de arilamidas, testadas como inibidoras da enzima enoil-ACP-redutase (InhA) de Mycobacterium tuberculosis. Foram desenvolvidos os modelos QSAR Hansh Fujita (clássico) e CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). O modelo QSAR clássico obteve o melhor resultado estatístico, utilizando Multiple Linear Regression (MLR), sendo a validação interna com fator de correlação R2 de 0,9012 e qualidade preditiva, conforme o indicador de Stone-Geisser 𝑄2 de 0,8612. Já na validação externa foi obtido um fator de correlação R2 de 0,9298 e um Q2 de 0,720, indicando um modelo matemático altamente preditivo. O Modelo CoMFA obteve um Q2=0,6520 na validação interna, o que permitiu estimar os campos energéticos no entorno das moléculas utilizadas, informação essencial para propor aperfeiçoamento molecular. Construiu-se uma biblioteca de pequenas moléculas, com análogos aos utilizados no estudo de SAR, que foram submetidos à função QSAR clássico, tendo com resultado um grupo de dez moléculas com elevada atividade biológica estimada. Os resultados da docagem molecular sugerem que os dez análogos apontados pelo modelo QSAR clássico apresentaram energia livre de ligação estimada favorável. A conclusão aponta a metodologia QSAR como uma ferramenta eficiente e eficaz na busca de moléculas drug-like promissoras.
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    Identificação de novos ligantes do receptor 5-HT1B por triagem virtual baseada em modelo farmacofórico 3D: em busca de um tratamento para dependência à cocaína
    (2021) Boita, Yasmin Aparecida; Caceres, Rafael Andrade
    O consumo de cocaína tem aumentado no Brasil e no mundo. A ausência de um tratamento efetivo e evidências de estudos pré-clínicos e clínicos encorajam a investigação de possíveis ligantes do receptor 5-HT1B como alvo molecular para um futuro tratamento para dependência à cocaína. Portanto, a partir de três modelos farmacofóricos 3D baseados nas interações do alvo molecular e a ergotamina, um conhecido agonista desse receptor, utilizando a plataforma Pharmit, obteve-se, em diferentes bibliotecas comercialmente disponíveis um total de 88739 candidatas. Um filtro que seleciona apenas ligantes com características favoráveis a atingirem o SNC foi utilizado por meio da plataforma FAFdrugs, reduzindo para 590 candidatas a serem submetidas às simulações de docking. Esta avaliação, que foi realizada tanto pelo software Autodock 4.2 quanto pelo Vina, prediz a energia livre de ligação de cada ligante das bibliotecas analisadas e o receptor 5-HT1B de acordo com um protocolo estabelecido neste estudo. Com o propósito de avaliar a preferência de interação das candidatas que ocuparam as primeiras posições no ranking das metodologias propostas, realizou-se a simulação de docking destas com outros receptores serotoninérgicos. Além disso, foi avaliada a energia de ligação de dois antagonistas do receptor 5-HT1B com esse alvo, projetando simulações de competição pela interação. Foram analisadas, utilizando o PKCsm as propriedades ADMETox das candidatas com as mais baixas energias de ligação com o receptor 5-HT1B. Com estas análises foi possível verificar que ambas as metodologias de docking utilizadas apresentaram resultados equivalentes e que foi possível eleger cinco candidatas a ligantes que apresentam energia de ligação competitivas a da ergotamina, enquanto que os ligantes antagonistas apresentaram energia de ligação significativamente mais alta, indicando a preferência de interação das candidatas estudadas em face dos antagonistas. Também se observou que há maior possibilidade de interação das candidatas eleitas ao receptor 5-HT1B do que aos demais receptores serotoninérgicos testados.
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    Identificação de potenciais alvos moleculares relacionados a câncer para as moléculas da família formicamicina
    (Wagner Wessfll, 2020) Azevedo, Bruna Schuck de; Caceres, Rafael Andrade
    Segundo o Observatório Global do Câncer, foram estimados 18 milhões de novos casos e 9,5 milhões de óbitos para todos os tipos de câncer em 2018. A Organização Mundial da Saúde prevê que em 2030 haverá um aumento de 70% nos novos casos e 45% nos óbitos. Devido ao aumento da incidência e mortalidade por cânceres, é necessário investir na descoberta e desenvolvimento de novos fármacos antineoplásicos. A nova família de moléculas denominada formicamicina, ativa contra alguns microrganismos resistentes a antibióticos, teve uma enzima tirosina quinase predita como um de seus alvos moleculares. Como esta enzima desempenha um papel na progressão do câncer, a potencial ação antineoplásica das formicamicinas foi estudada. De modo a identificar os potenciais alvos moleculares para uma ação antineoplásica dos compostos da família formicamicina, uma triagem virtual reversa (RVS) foi realizada utilizando dois servidores web, PharmMapper e SwissTargetPrediction, para estabelecer os potenciais alvos com que as formicamicinas interagem. Os alvos obtidos concomitantemente em ambos servidores tiveram sua influência na carcinogênese verificada através de uma revisão de literatura no PubMed. A energia de ligação entre alvo e composto foi determinada para os alvos que aparentavam influenciar a carcinogênese por meio de simulações de docagem, com Autodock 4.2 e Autodock Vina, e dinâmica molecular, com o pacote GROMACS v.4.6.7. Quinze potenciais alvos moleculares foram obtidos na intersecção dos dois servidores de RVS utilizados. Na revisão bibliográfica, doze deles foram associados à carcinogênese. Estes doze alvos moleculares foram submetidos a simulações de docagem e dinâmica molecular. Ao final do processo de RVS, foram identificados três potenciais alvos moleculares para as formicamicinas. Entre estas macromoléculas, o receptor nuclear subfamília 1, grupo I membro 2 e a metaloproteinase de matriz 3 são os alvos mais promissores para uma ação antineoplásica destes compostos.