Desenvolvimento de modelos QSAR para identificar inibidores da enzima Enoil–ACP–Redutase de Mycobacterium tuberculosis
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Data
2022
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Editor
Wagner Wessfll
Resumo
A tuberculose é motivo de preocupação mundial devido a sua prevalência em
países em desenvolvimento, e pela capacidade da micobactéria de apresentar
resistência aos esquemas terapêuticos existentes. Nesse contexto, propôs-se a
modelagem QSAR (QuantitativeStructure-ActivityRelationships), como forma de
avaliar, in silico, a atividade inibitória de moléculas candidatas às etapas de
aperfeiçoamento molecular e/ou ensaios in vitro, reduzindo tempo de pesquisa e
custos financeiros. Para tanto, foi utilizado o estudo de SAR (Structure ActivityRelationships) conduzido por He, Alian e Montellano (2007) sobre uma série
de arilamidas, testadas como inibidoras da enzima enoil-ACP-redutase (InhA) de
Mycobacterium tuberculosis. Foram desenvolvidos os modelos QSAR Hansh Fujita (clássico) e CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). O modelo QSAR
clássico obteve o melhor resultado estatístico, utilizando Multiple Linear Regression
(MLR), sendo a validação interna com fator de correlação R2 de 0,9012 e qualidade
preditiva, conforme o indicador de Stone-Geisser 𝑄2 de 0,8612. Já na validação
externa foi obtido um fator de correlação R2 de 0,9298 e um Q2 de 0,720, indicando
um modelo matemático altamente preditivo. O Modelo CoMFA obteve um
Q2=0,6520 na validação interna, o que permitiu estimar os campos energéticos no
entorno das moléculas utilizadas, informação essencial para propor
aperfeiçoamento molecular. Construiu-se uma biblioteca de pequenas moléculas,
com análogos aos utilizados no estudo de SAR, que foram submetidos à função
QSAR clássico, tendo com resultado um grupo de dez moléculas com elevada
atividade biológica estimada. Os resultados da docagem molecular sugerem que
os dez análogos apontados pelo modelo QSAR clássico apresentaram energia livre
de ligação estimada favorável. A conclusão aponta a metodologia QSAR como uma
ferramenta eficiente e eficaz na busca de moléculas drug-like promissoras.
Descrição
Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Modelagem Molecular, Tuberculose, Relação Quantitativa Estrutura-Atividade, CoMFA, InhA, [en] Tuberculosis, [en] Quantitative Structure-Activity Relationship