Desenvolvimento de modelos QSAR para identificar inibidores da enzima Enoil–ACP–Redutase de Mycobacterium tuberculosis

Abstract

A tuberculose é motivo de preocupação mundial devido a sua prevalência em países em desenvolvimento, e pela capacidade da micobactéria de apresentar resistência aos esquemas terapêuticos existentes. Nesse contexto, propôs-se a modelagem QSAR (QuantitativeStructure-ActivityRelationships), como forma de avaliar, in silico, a atividade inibitória de moléculas candidatas às etapas de aperfeiçoamento molecular e/ou ensaios in vitro, reduzindo tempo de pesquisa e custos financeiros. Para tanto, foi utilizado o estudo de SAR (Structure ActivityRelationships) conduzido por He, Alian e Montellano (2007) sobre uma série de arilamidas, testadas como inibidoras da enzima enoil-ACP-redutase (InhA) de Mycobacterium tuberculosis. Foram desenvolvidos os modelos QSAR Hansh Fujita (clássico) e CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). O modelo QSAR clássico obteve o melhor resultado estatístico, utilizando Multiple Linear Regression (MLR), sendo a validação interna com fator de correlação R2 de 0,9012 e qualidade preditiva, conforme o indicador de Stone-Geisser 𝑄2 de 0,8612. Já na validação externa foi obtido um fator de correlação R2 de 0,9298 e um Q2 de 0,720, indicando um modelo matemático altamente preditivo. O Modelo CoMFA obteve um Q2=0,6520 na validação interna, o que permitiu estimar os campos energéticos no entorno das moléculas utilizadas, informação essencial para propor aperfeiçoamento molecular. Construiu-se uma biblioteca de pequenas moléculas, com análogos aos utilizados no estudo de SAR, que foram submetidos à função QSAR clássico, tendo com resultado um grupo de dez moléculas com elevada atividade biológica estimada. Os resultados da docagem molecular sugerem que os dez análogos apontados pelo modelo QSAR clássico apresentaram energia livre de ligação estimada favorável. A conclusão aponta a metodologia QSAR como uma ferramenta eficiente e eficaz na busca de moléculas drug-like promissoras.