Identificação de novos ligantes do receptor 5-HT1B por triagem virtual baseada em modelo farmacofórico 3D: em busca de um tratamento para dependência à cocaína
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Data
2021
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Resumo
O consumo de cocaína tem aumentado no Brasil e no mundo. A ausência de um
tratamento efetivo e evidências de estudos pré-clínicos e clínicos encorajam a
investigação de possíveis ligantes do receptor 5-HT1B como alvo molecular para um
futuro tratamento para dependência à cocaína. Portanto, a partir de três modelos
farmacofóricos 3D baseados nas interações do alvo molecular e a ergotamina, um
conhecido agonista desse receptor, utilizando a plataforma Pharmit, obteve-se, em
diferentes bibliotecas comercialmente disponíveis um total de 88739 candidatas. Um
filtro que seleciona apenas ligantes com características favoráveis a atingirem o SNC
foi utilizado por meio da plataforma FAFdrugs, reduzindo para 590 candidatas a serem
submetidas às simulações de docking. Esta avaliação, que foi realizada tanto pelo
software Autodock 4.2 quanto pelo Vina, prediz a energia livre de ligação de cada
ligante das bibliotecas analisadas e o receptor 5-HT1B de acordo com um protocolo
estabelecido neste estudo. Com o propósito de avaliar a preferência de interação das
candidatas que ocuparam as primeiras posições no ranking das metodologias
propostas, realizou-se a simulação de docking destas com outros receptores
serotoninérgicos. Além disso, foi avaliada a energia de ligação de dois antagonistas
do receptor 5-HT1B com esse alvo, projetando simulações de competição pela
interação. Foram analisadas, utilizando o PKCsm as propriedades ADMETox das
candidatas com as mais baixas energias de ligação com o receptor 5-HT1B. Com
estas análises foi possível verificar que ambas as metodologias de docking utilizadas
apresentaram resultados equivalentes e que foi possível eleger cinco candidatas a
ligantes que apresentam energia de ligação competitivas a da ergotamina, enquanto
que os ligantes antagonistas apresentaram energia de ligação significativamente mais
alta, indicando a preferência de interação das candidatas estudadas em face dos
antagonistas. Também se observou que há maior possibilidade de interação das
candidatas eleitas ao receptor 5-HT1B do que aos demais receptores serotoninérgicos
testados.
Descrição
Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
5-HT1B, Cocaína, Modelo Farmacofórico, Docking Molecular, ADME-Tox, [en] Cocaine, [en] Molecular Docking Simulation