PPGBIO - Teses
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Navegando PPGBIO - Teses por Autor "Moura, Dinara Jaqueline"
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Item Avaliação da eficácia de uma nanoemulsão de temozolomida e da influência de co e pré-tratamentos com ferroceno em linhagens celulares de glioblastoma humano(2023-11-08) Henn, Jeferson Gustavo; Moura, Dinara JaquelineO glioblastoma é um glioma de grau IV, ocorrendo predominantemente em adultos e com características altamente agressivas. O tratamento convencional para este tipo tumoral compreende ressecção cirúrgica, seguida de radioterapia combinada com quimioterapia utilizando temozolomida. Estas abordagens terapêuticas desempenham um papel essencial na gestão clínica da doença, embora ainda resultem em um prognóstico desfavorável, com uma média de sobrevida global de apenas 14 a 19 meses. Isto ocorre principalmente devido à natureza inoperável da maioria dos tumores e à resistência crescente à quimioterapia quando estes são diagnosticados em estágios avançados, o que justifica a necessidade pela busca de novas moléculas e estratégias terapêuticas para o seu tratamento. O recente progresso na área da nanotecnologia, com o desenvolvimento de sistemas de entrega de fármacos como as nanoemulsões, e a ação sensibilizante tumoral e geradora de espécies reativas de oxigênio do ferroceno, têm trazido novas possibilidades à complementação da quimioterapia em diversos tipos de câncer, aumentando a eficácia dos tratamentos. Neste contexto, esta tese apresenta dois capítulos abordando (i) as diferentes nanoestruturas já desenvolvidas para a entrega de moléculas no tratamento do câncer, como estas conseguem atingir o ambiente tumoral e aumentar a toxicidade nos tecidos-alvo, e as barreiras que estes sistemas enfrentam para alcançar resultados positivos, bem como (ii) o desenvolvimento, a caracterização e a avaliação da citotoxicidade de uma nanoemulsão contendo temozolomida e sua combinação com ferroceno em linhagens celulares de glioblastoma humano. A caracterização físico-química da nanoemulsão revelou a presença da temozolomida na interface do sistema, permitindo sua rápida liberação. Em combinação com o ferroceno, reduziram a viabilidade celular em tratamentos agudos e em regime de dois ciclos, aumentando a sensibilidade à temozolomida da linhagem celular T98G por meio da alteração do potencial da membrana mitocondrial, com uma indução de espécies reativas de oxigênio, com consequente morte celular. Estes resultados demonstraram a eficácia do uso de uma nanoemulsão contendo temozolomida e sua combinação com ferroceno como uma efetiva abordagem ao tratamento do glioblastoma. Além disso, o rápido desenvolvimento da nanomedicina e o constante melhoramento das técnicas relacionadas apontam para um futuro promissor no tratamento de diversos tipos de câncer com um possível aumento da qualidade de vida destes pacientesItem Efeito da deleção de Nek1 em células de glioblastoma(Wagner Wessfll, 2021) Morás, Ana Moira; Moura, Dinara Jaqueline; Lenz, GuidoOs glioblastomas (GBM) são gliomas de classe IV altamente prevalentes dentre os tumores malignos do SNC. Após diagnóstico, apenas 4 a 5% dos pacientes sobrevivem mais de 5 anos, e apesar de todo o progresso recente nas estratégias de tratamento, a sobrevida média é de cerca de 15 meses. A terapia padrão de GBM consiste em máxima ressecção cirúrgica, seguida por radioterapia e quimioterapia à base de temozolomida. Essa tríade de ação é fundamental para o manejo clínico da doença e aumento da qualidade de vida do paciente, porém, o GBM permanece como uma doença incurável. Por esse motivo, compreender como os processos de resistência tumoral são regulados pode auxiliar no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. A proteína Nek1 pertence à família de cinases relacionadas à NIMA (NEK) e possui importantes funções na resposta a danos no DNA e checkpoint de ciclo celular. Sua participação na resposta a danos no DNA ocorre principalmente nas etapas iniciais de sinalização, através do eixo NEK1>ATR>Chk1. A proteína Nek1 é uma das proteínas que já foi associada com resistência tumoral em células de gliomas. Para uma melhor compreensão do cenário clínico no qual o GBM está inserido de forma a revisar o estado da arte das estratégias de tratamento, bem como novos alvos terapêuticos realizou-se um trabalho de revisão. Esse trabalho mostrou que a utilização de estratégias farmacológicas para inibir proteínas de resposta a danos no DNA em glioblastoma falham principalmente devido à baixa tolerabilidade dessas terapias. A fim de superar essas características negativas, grande atenção foi dada para o campo de estratégias no sistema de entregas, associadas a abordagens neurológicas para tratamento local, aumentando assim a biodisponibilidade e a eficiência dos medicamentos. Desta forma, o papel da proteína Nek1 na resposta a danos no DNA em glioblastoma foi investigado no segundo trabalho, apresentado nesta tese. Nós mostramos que células deficientes em Nek1 aumentam a sensibilidade a danos induzidos por zeocina, tanto num tratamento agudo, quanto crônico. As respostas celulares, por sua vez, difeririam nesses dois esquemas de tratamentos. O tratamento agudo induziu maior ativação de H2AX, Chk2 e p53 em células deficientes em Nek1. O perfil de ciclo celular, neste esquema de tratamento, foi semelhante à linhagem selvagem, com uma parada em G2. Em uma exposição crônica, por outro lado, as células deficientes em Nek1 demonstraram menor ativação de H2AX e redução na % de células com parada de ciclo celular de em G2, em relação à linhagem selvagem. Por fim, nós também analisamos o perfil de expressão de Nek1 em biopsias de pacientes com diagnóstico de Glioblastoma confirmado. Nossos resultados indicam que os níveis de Nek1 variam de baixa a alta expressão e não se correlacionam com Ki67. Dessa forma, esse artigo indica que Nek1 é um alvo interessante na resposta a agentes radiomiméticos, uma vez que impactou na resposta celular, porém sua relevância ainda precisa ser melhor explorada.Item Sistemas poliméricos de entrega de substâncias: do aumento da eficácia do processo de cicatrização a aplicações oncológicas(Wagner Wessfll, 2022) Reinhardt, Luiza Steffens; Moura, Dinara JaquelineOs sistemas de entrega de fármacos são uma área de estudo relativamente nova, mas em rápido desenvolvimento, que descreve como materiais biocompatíveis são empregados para servir como meio de ferramenta de diagnóstico e/ou para fornecer agentes terapêuticos a tecidos de maneira controlada. Essa tecnologia oferece múltiplos benefícios no tratamento de doenças humanas crônicas como a entrega específica e controlada de fármacos ao tecido alvo. Neste contexto, esta tese apresenta uma série de capítulos de livro sobre os avanços em sistemas poliméricos de entrega de substâncias em que formulações, tanto provenientes de fontes sintéticas como naturais, foram aplicadas para o tratamento do câncer ou para proteger feridas e/ou acelerar o processo de cicatrização. Ainda, formulações contendo o poli(álcool vinílico) foram produzidas pela técnica de eletrofiação, caracterizadas em relação ao tamanho, morfologia, estabilidade e liberação de fármacos, e testadas in vitro e in vivo, incluindo (i) formulações contendo um extrato padronizado de Plantago australis, as quais demonstraram significante potencial terapêutico acelerando o processo de cicatrização, e (ii) microfibras poliméricas contendo um inibidor da proteína Nek1 e temozolomida para o tratamento in situ de glioblastomas, um tipo de câncer cerebral muito agressivo. As microfibras contendo o co-tratamento foram capazes de melhorar significantivamente a eficácia do tratamento em modelo animal pré-clínico, aumentando a sobrevida e diminuindo o volume tumoral de quando comparado à quimioterapia tradicional. Ademais, as oportunidades e os desafios de sistemas de entrega de substâncias utilizadas no tratamento e diagnóstico concomitante de doenças complexas foram revisados e discutidos em um capítulo de livro. Foi possível concluir que sistemas de entrega de substâncias são ferramentas promissoras para aprimorar a eficácia de terapias.