Efeito da deleção de Nek1 em células de glioblastoma
Carregando...
Data
2021
Autores
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Wagner Wessfll
Resumo
Os glioblastomas (GBM) são gliomas de classe IV altamente prevalentes
dentre os tumores malignos do SNC. Após diagnóstico, apenas 4 a 5% dos
pacientes sobrevivem mais de 5 anos, e apesar de todo o progresso recente nas
estratégias de tratamento, a sobrevida média é de cerca de 15 meses. A terapia
padrão de GBM consiste em máxima ressecção cirúrgica, seguida por
radioterapia e quimioterapia à base de temozolomida. Essa tríade de ação é
fundamental para o manejo clínico da doença e aumento da qualidade de vida
do paciente, porém, o GBM permanece como uma doença incurável. Por esse
motivo, compreender como os processos de resistência tumoral são regulados
pode auxiliar no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. A proteína
Nek1 pertence à família de cinases relacionadas à NIMA (NEK) e possui
importantes funções na resposta a danos no DNA e checkpoint de ciclo celular.
Sua participação na resposta a danos no DNA ocorre principalmente nas etapas
iniciais de sinalização, através do eixo NEK1>ATR>Chk1. A proteína Nek1 é uma
das proteínas que já foi associada com resistência tumoral em células de
gliomas. Para uma melhor compreensão do cenário clínico no qual o GBM está
inserido de forma a revisar o estado da arte das estratégias de tratamento, bem
como novos alvos terapêuticos realizou-se um trabalho de revisão. Esse trabalho
mostrou que a utilização de estratégias farmacológicas para inibir proteínas de
resposta a danos no DNA em glioblastoma falham principalmente devido à baixa
tolerabilidade dessas terapias. A fim de superar essas características negativas,
grande atenção foi dada para o campo de estratégias no sistema de entregas,
associadas a abordagens neurológicas para tratamento local, aumentando
assim a biodisponibilidade e a eficiência dos medicamentos. Desta forma, o
papel da proteína Nek1 na resposta a danos no DNA em glioblastoma foi
investigado no segundo trabalho, apresentado nesta tese. Nós mostramos que
células deficientes em Nek1 aumentam a sensibilidade a danos induzidos por
zeocina, tanto num tratamento agudo, quanto crônico. As respostas celulares,
por sua vez, difeririam nesses dois esquemas de tratamentos. O tratamento
agudo induziu maior ativação de H2AX, Chk2 e p53 em células deficientes em
Nek1. O perfil de ciclo celular, neste esquema de tratamento, foi semelhante à linhagem selvagem, com uma parada em G2. Em uma exposição crônica, por
outro lado, as células deficientes em Nek1 demonstraram menor ativação de
H2AX e redução na % de células com parada de ciclo celular de em G2, em
relação à linhagem selvagem. Por fim, nós também analisamos o perfil de
expressão de Nek1 em biopsias de pacientes com diagnóstico de Glioblastoma
confirmado. Nossos resultados indicam que os níveis de Nek1 variam de baixa
a alta expressão e não se correlacionam com Ki67. Dessa forma, esse artigo
indica que Nek1 é um alvo interessante na resposta a agentes radiomiméticos,
uma vez que impactou na resposta celular, porém sua relevância ainda precisa
ser melhor explorada.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Glioblastoma, Sistemas de Entrega de Drogas, Dano ao DNA, Nek1, Zeocina, [en] DNA Damage