Efeito da deleção de Nek1 em células de glioblastoma
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Data
2021
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Editora
Wagner Wessfll
Editor Literário
Resumo
Os glioblastomas (GBM) são gliomas de classe IV altamente prevalentes
dentre os tumores malignos do SNC. Após diagnóstico, apenas 4 a 5% dos
pacientes sobrevivem mais de 5 anos, e apesar de todo o progresso recente nas
estratégias de tratamento, a sobrevida média é de cerca de 15 meses. A terapia
padrão de GBM consiste em máxima ressecção cirúrgica, seguida por
radioterapia e quimioterapia à base de temozolomida. Essa tríade de ação é
fundamental para o manejo clínico da doença e aumento da qualidade de vida
do paciente, porém, o GBM permanece como uma doença incurável. Por esse
motivo, compreender como os processos de resistência tumoral são regulados
pode auxiliar no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas. A proteína
Nek1 pertence à família de cinases relacionadas à NIMA (NEK) e possui
importantes funções na resposta a danos no DNA e checkpoint de ciclo celular.
Sua participação na resposta a danos no DNA ocorre principalmente nas etapas
iniciais de sinalização, através do eixo NEK1>ATR>Chk1. A proteína Nek1 é uma
das proteínas que já foi associada com resistência tumoral em células de
gliomas. Para uma melhor compreensão do cenário clínico no qual o GBM está
inserido de forma a revisar o estado da arte das estratégias de tratamento, bem
como novos alvos terapêuticos realizou-se um trabalho de revisão. Esse trabalho
mostrou que a utilização de estratégias farmacológicas para inibir proteínas de
resposta a danos no DNA em glioblastoma falham principalmente devido à baixa
tolerabilidade dessas terapias. A fim de superar essas características negativas,
grande atenção foi dada para o campo de estratégias no sistema de entregas,
associadas a abordagens neurológicas para tratamento local, aumentando
assim a biodisponibilidade e a eficiência dos medicamentos. Desta forma, o
papel da proteína Nek1 na resposta a danos no DNA em glioblastoma foi
investigado no segundo trabalho, apresentado nesta tese. Nós mostramos que
células deficientes em Nek1 aumentam a sensibilidade a danos induzidos por
zeocina, tanto num tratamento agudo, quanto crônico. As respostas celulares,
por sua vez, difeririam nesses dois esquemas de tratamentos. O tratamento
agudo induziu maior ativação de H2AX, Chk2 e p53 em células deficientes em
Nek1. O perfil de ciclo celular, neste esquema de tratamento, foi semelhante à linhagem selvagem, com uma parada em G2. Em uma exposição crônica, por
outro lado, as células deficientes em Nek1 demonstraram menor ativação de
H2AX e redução na % de células com parada de ciclo celular de em G2, em
relação à linhagem selvagem. Por fim, nós também analisamos o perfil de
expressão de Nek1 em biopsias de pacientes com diagnóstico de Glioblastoma
confirmado. Nossos resultados indicam que os níveis de Nek1 variam de baixa
a alta expressão e não se correlacionam com Ki67. Dessa forma, esse artigo
indica que Nek1 é um alvo interessante na resposta a agentes radiomiméticos,
uma vez que impactou na resposta celular, porém sua relevância ainda precisa
ser melhor explorada.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Glioblastoma, Sistemas de Entrega de Drogas, Dano ao DNA, Nek1, Zeocina, [en] DNA Damage