Triagem virtual de potenciais inibidores para o complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) empregando modelos farmacofóricos
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Data
2018
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Resumo
A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a inibição clássica dessa quinase é efetuada pela rapamicina e seus derivados análogos – rapalogs – por meio do bloqueio alostérico do sítio catalítico de fosforilação. Atualmente, sabe-se que há limitações na eficácia dos rapalogs devido aos mecanismos de feedback, insensibilidade enzimática, rotas alternativas e mutações na via PI3K/Akt/mTOR. Considerando que os rapalogs ligam-se a um sítio alostérico não competitivo ao ATP e desempenham um papel fundamental na inibição enzimática da mTOR sem ocasionar efeitos colaterais comuns aos inibidores competidores ao ATP, neste trabalho empregamos triagem virtual aplicada em modelos farmacóforicos baseados na estrutura do ligante, docagem molecular, determinação de propriedades ADMETox das moléculas selecionadas e dinâmica molecular a fim de selecionar moléculas que possuem características favoráveis de se tornarem potenciais inibidores não competitivos ao ATP da mTOR.
Descrição
Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
mTOR, Potenciais Inibidores não Competitivos ao ATP, Modelos Farmacofóricos Baseados na Estrutura do Ligante, Simulação de Docagem Molecular, Determinação de Propriedades ADMETox, Dinâmica Molecular, [en] Adenosine Triphosphate