Triagem virtual de potenciais inibidores para o complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) empregando modelos farmacofóricos
| dc.contributor.advisor | Caceres, Rafael Andrade | |
| dc.contributor.author | Kist, Roger | |
| dc.date.accessioned | 2018-05-22T18:55:34Z | |
| dc.date.accessioned | 2023-10-09T14:00:26Z | |
| dc.date.available | 2018-05-22T18:55:34Z | |
| dc.date.available | 2023-10-09T14:00:26Z | |
| dc.date.date-insert | 2018-05-22 | |
| dc.date.issued | 2018 | |
| dc.description | Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. | pt_BR |
| dc.description.abstract | A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a inibição clássica dessa quinase é efetuada pela rapamicina e seus derivados análogos – rapalogs – por meio do bloqueio alostérico do sítio catalítico de fosforilação. Atualmente, sabe-se que há limitações na eficácia dos rapalogs devido aos mecanismos de feedback, insensibilidade enzimática, rotas alternativas e mutações na via PI3K/Akt/mTOR. Considerando que os rapalogs ligam-se a um sítio alostérico não competitivo ao ATP e desempenham um papel fundamental na inibição enzimática da mTOR sem ocasionar efeitos colaterais comuns aos inibidores competidores ao ATP, neste trabalho empregamos triagem virtual aplicada em modelos farmacóforicos baseados na estrutura do ligante, docagem molecular, determinação de propriedades ADMETox das moléculas selecionadas e dinâmica molecular a fim de selecionar moléculas que possuem características favoráveis de se tornarem potenciais inibidores não competitivos ao ATP da mTOR. | pt_BR |
| dc.description.abstract-en | The PI3K/Akt/mTOR pathway is an important intracellular signaling pathway in cell cycle regulation that responds to multiple nutritional and environmental issues. Deregulation of this pathway is involved in multiple human pathologies. mTOR (mechanistic target of rapamycin) is the main enzyme that performs the intermediate control of the signaling pathway and the classic inhibition of this kinase is effected by rapamycin and its analogous derivatives - rapalogs – by allosteric locking of the catalytic phosphorylation site. Currently, there are limitations in the efficacy of rapalogs due to feedback mechanisms, enzymatic insensitivity, alternative routes and mutations in the PI3K/Akt/mTOR pathway. Considering that rapalogs bind to a non-ATP competitive allosteric site and perform a key role in mTOR enzymatic inhibition without causing side effects common to ATP-competitive inhibitors, in this work we employ ligand-based drug design, molecular docking, determination of ADMETox properties of the selected molecules and molecular dynamics in order to select molecules that have favorable characteristics of becoming potential non ATP-competitive of the mTOR. | pt_BR |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/595 | |
| dc.language.iso | pt_BR | pt_BR |
| dc.relation.requires | Adobe Reader | pt_BR |
| dc.rights | Acesso Aberto Imediato | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ | * |
| dc.subject | mTOR | pt_BR |
| dc.subject | Potenciais Inibidores não Competitivos ao ATP | pt_BR |
| dc.subject | Modelos Farmacofóricos Baseados na Estrutura do Ligante | pt_BR |
| dc.subject | Simulação de Docagem Molecular | pt_BR |
| dc.subject | Determinação de Propriedades ADMETox | pt_BR |
| dc.subject | Dinâmica Molecular | pt_BR |
| dc.subject | [en] Adenosine Triphosphate | en |
| dc.title | Triagem virtual de potenciais inibidores para o complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) empregando modelos farmacofóricos | pt_BR |
| dc.type | Dissertação | pt_BR |