Triagem virtual de potenciais inibidores para o complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) empregando modelos farmacofóricos

Abstract

A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a inibição clássica dessa quinase é efetuada pela rapamicina e seus derivados análogos – rapalogs – por meio do bloqueio alostérico do sítio catalítico de fosforilação. Atualmente, sabe-se que há limitações na eficácia dos rapalogs devido aos mecanismos de feedback, insensibilidade enzimática, rotas alternativas e mutações na via PI3K/Akt/mTOR. Considerando que os rapalogs ligam-se a um sítio alostérico não competitivo ao ATP e desempenham um papel fundamental na inibição enzimática da mTOR sem ocasionar efeitos colaterais comuns aos inibidores competidores ao ATP, neste trabalho empregamos triagem virtual aplicada em modelos farmacóforicos baseados na estrutura do ligante, docagem molecular, determinação de propriedades ADMETox das moléculas selecionadas e dinâmica molecular a fim de selecionar moléculas que possuem características favoráveis de se tornarem potenciais inibidores não competitivos ao ATP da mTOR.