Avaliação do sistema de reparo por excisão de bases na metástase hepática do câncer colorretal

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dc.contributor.advisorKalil, Antonio Nocchi
dc.contributor.advisor-coMeirelles, Natalia Motta Leguisamo
dc.contributor.advisor-coLucchese, Angélica Maria
dc.contributor.authorEscovar, Carlos Eugênio Santiago
dc.date.accessioned2021-10-13T17:00:12Z
dc.date.accessioned2023-10-09T19:38:43Z
dc.date.available2021-10-13T17:00:12Z
dc.date.available2023-10-09T19:38:43Z
dc.date.date-insert2021-10-13
dc.date.issued2021
dc.descriptionDissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: As metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) continuam a ser a principal causa de morte de pacientes com câncer colorretal (CRC). O reparo inadequado dos danos ao DNA promove instabilidade genômica, aumento da carga mutacional e regulação positiva do eixo PD-1/PD-L1. A deficiência no reparo de malpareamento (dMMR) é um biomarcador baseado nos sistemas de reparo do DNA para predizer a resposta à imunoterapia em pacientes com CRC metastático. Uma vez que, apenas 5% dos pacientes com MHCCR apresentam dMMR, a identificação de deficiências em outras vias de reparo do DNA, como o reparo por excisão de base (BER), pode facilitar a identificação de pacientes que possivelmente se beneficiariam da imunoterapia independentemente da dMMR. Métodos: Cinquenta pacientes com MHCCR submetidos à hepatectomia foram incluídos prospectivamente. Metástases hepáticas e tecidos hepáticos adjacentes de 32 pacientes foram avaliados quanto à expressão gênica dos principais genes do BER (OGG1, POLB, PARP1 e XRCC1) por qRT-PCR. Conteúdos de PARP1 e PD-1 foram avaliados por imunohistoquímica. Os dados moleculares e clínicopatológicos, incluindo as razões neutrófilos/linfócitos, linfócitos/monócitos e plaquetas/linfócitos - NLR, LMR e PLR, respectivamente), foram avaliados quanto à presença de associações e valor prognóstico. Resultados: A redução dos níveis de mRNA de OGG1 e POLB em tecidos neoplásicos foi associada à margens cirúrgicas R1-R2 e doença sincrônica, respectivamente. A superexpressão de PARP1 foi associada a presença menores lesões, margem de ressecção cirúrgica R0 e aumento de LMR; e a superexpressão de XRCC1 foi associada a níveis mais baixos de CEA ao diagnóstico do CCR e aumento da PLR. Além disso, demonstramos que a menor imunorreatividade para PARP1 foi associada à presença de invasão perineural em tumores colorretais e aumento da NLR. Em contrapartida, a alta expressão de PARP1 foi associada à expressão positiva de PD1. As análises de sobrevivência não confirmaram o papel prognóstico independente dos componentes de BER ou de PD-1. Conclusões: O BER apresentou-se desequilibrado nas MHCCR. A superexpressão de PARP1 foi associada à expressão positiva de PD-1 positiva e características clínicas de mau prognóstico em CRCLM, o que pode sugerir um novo papel para PARP1 na agressividade das MHCCR através da ativação do sistema imunológico e da modulação do desenvolvimento tumoral.pt_BR
dc.description.abstract-enBackground: Colorectal liver metastases (CRCLM) remains the major cause of death of colorectal cancer (CRC) patients. Inappropriate repair of DNA damage promotes genomic instability, increase of mutational burden and upregulation of PD-1/PD-L1 axis. Mismatch repair deficiency (dMMR) is a validated DNA repair-based biomarker for predicting response to immunotherapy for metastatic CRC. Since only 5% of CRCLM patients present dMMR, identification of deficiencies in other DNA repair pathways, such as base excision repair (BER), might facilitate the identification of patients who would possible benefit from immunotherapy irrespective of dMMR. Methods: Fifty patients were prospectively included. CRCLM and adjacent noninvolved liver specimens from 32 patients who underwent hepatectomy were assessed for gene expression of the key BER genes (OGG1, POLB, PARP1 and XRCC1) by qRT-PCR and PARP1 and PD-1 protein expression by immunohistochemistry. Molecular and clinicopathological data, including inflammatory-based scores (neutrophil/lymphocyte, lymphocyte/monocyte and platelet/lymphocyte ratios - NLR, LMR and PLR, respectively), were investigated for associations and prognostic value. Results: Reduction of OGG1 and POLB mRNA levels in neoplastic tissues were associated with synchronous CRCLM and R1-R2 surgical margins, respectively. Overexpression of PARP1 was associated with smaller liver metastasis, R0 surgical resection margin and increased LMR ratio, and XRCC1 overexpression was associated with lower CEA levels at CRC diagnosis and increased PLR. Moreover, we demonstrated that CRCLM tissues exhibiting lower immunoreactivity of PARP1 were associated with presence of perineural invasion in colorectal tumors and increased NLR. In counterpart, high PARP1 expression was associated with positive PD-1 expression in CRCLM. Survival analyses did not confirm independent prognostic role of BER components. Conclusions: BER pathway is imbalanced in CRCLM. PARP1 upregulation was associated with positive PD-1 and clinical features of poor prognosis in CRCLM, which may suggest a novel role for PARP1 in CRCLM aggressiveness by immune system activation and modulation of tumor development.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1792
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.publisherWagner Wessfllpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectMetástases Hepáticaspt_BR
dc.subjectCâncer Colorretalpt_BR
dc.subjectReparo por Excisão de Basespt_BR
dc.subjectPrognósticopt_BR
dc.subjectPD-1pt_BR
dc.subject[en] Colorectal Neoplasmsen
dc.subject[en] Prognosisen
dc.titleAvaliação do sistema de reparo por excisão de bases na metástase hepática do câncer colorretalpt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
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