Avaliação do sistema de reparo por excisão de bases na metástase hepática do câncer colorretal
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Data
2021
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Editora
Wagner Wessfll
Editor Literário
Resumo
Introdução: As metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR) continuam a ser
a principal causa de morte de pacientes com câncer colorretal (CRC). O reparo
inadequado dos danos ao DNA promove instabilidade genômica, aumento da carga
mutacional e regulação positiva do eixo PD-1/PD-L1. A deficiência no reparo de
malpareamento (dMMR) é um biomarcador baseado nos sistemas de reparo do DNA
para predizer a resposta à imunoterapia em pacientes com CRC metastático. Uma
vez que, apenas 5% dos pacientes com MHCCR apresentam dMMR, a identificação
de deficiências em outras vias de reparo do DNA, como o reparo por excisão de base
(BER), pode facilitar a identificação de pacientes que possivelmente se beneficiariam
da imunoterapia independentemente da dMMR. Métodos: Cinquenta pacientes com
MHCCR submetidos à hepatectomia foram incluídos prospectivamente. Metástases
hepáticas e tecidos hepáticos adjacentes de 32 pacientes foram avaliados quanto à
expressão gênica dos principais genes do BER (OGG1, POLB, PARP1 e XRCC1) por
qRT-PCR. Conteúdos de PARP1 e PD-1 foram avaliados por imunohistoquímica. Os
dados moleculares e clínicopatológicos, incluindo as razões neutrófilos/linfócitos,
linfócitos/monócitos e plaquetas/linfócitos - NLR, LMR e PLR, respectivamente),
foram avaliados quanto à presença de associações e valor prognóstico. Resultados:
A redução dos níveis de mRNA de OGG1 e POLB em tecidos neoplásicos foi
associada à margens cirúrgicas R1-R2 e doença sincrônica, respectivamente. A
superexpressão de PARP1 foi associada a presença menores lesões, margem de
ressecção cirúrgica R0 e aumento de LMR; e a superexpressão de XRCC1 foi
associada a níveis mais baixos de CEA ao diagnóstico do CCR e aumento da PLR.
Além disso, demonstramos que a menor imunorreatividade para PARP1 foi associada
à presença de invasão perineural em tumores colorretais e aumento da NLR. Em
contrapartida, a alta expressão de PARP1 foi associada à expressão positiva de PD1. As análises de sobrevivência não confirmaram o papel prognóstico independente
dos componentes de BER ou de PD-1. Conclusões: O BER apresentou-se
desequilibrado nas MHCCR. A superexpressão de PARP1 foi associada à expressão
positiva de PD-1 positiva e características clínicas de mau prognóstico em CRCLM, o
que pode sugerir um novo papel para PARP1 na agressividade das MHCCR através
da ativação do sistema imunológico e da modulação do desenvolvimento tumoral.
Descrição
Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Metástases Hepáticas, Câncer Colorretal, Reparo por Excisão de Bases, Prognóstico, PD-1, [en] Colorectal Neoplasms, [en] Prognosis