Influência do reparo do DNA nos aspectos clinicopatológicos e prognósticos do câncer colorretal esporádico

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dc.contributor.advisorKalil, Antonio Nocchi
dc.contributor.advisor-coSaffi, Jenifer
dc.contributor.authorLaporte, Gustavo Andreazza
dc.date.accessioned2019-06-13T13:51:07Z
dc.date.accessioned2023-10-09T16:32:42Z
dc.date.available2019-06-13T13:51:07Z
dc.date.available2023-10-09T16:32:42Z
dc.date.date-insert2019-06-13
dc.date.issued2019
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: O câncer colorretal (CCR) é a terceira maior causa de mortes relacionadas à neoplasia no mundo. Seu manejo atual é dependente basicamente do sistema de estadiamento do TNM baseado em critérios histopatológicos. No entanto, muitos pacientes apresentam prognóstico de seu grupo de classificação, podendo haver outros fatores influenciadores como a modulação molecular como o reparo do DNA, sendo a via do reparo do mal pareamento (MMR) a mais estudada. Objetivo: Avaliar a influência da modulação dos componentes das vias de reparo quebra dupla do DNA (XRRC2 da HR – Recombinação Homóloga e XRCC5 do NHEJ - união de extremidade não-homóloga), síntese translesão (POLH, POLK e POLQ) e ligação intercadeia (DCLRE1A) em relação a dados clinicopatológicos, sobrevida livre de doença e sobrevida geral de um grupo de pacientes intervidos cirurgicamente por câncer colorretal. Adicionalmente, revisar a literatura visando discutir o efeito da modulação de outras vias de reparo de DNA (reparo direto, excisão e reparo de quebra duplas) nos aspectos clinicopatológicos do câncer colorretal e seu potencial como biomarcadores prognósticos e preditivos. Métodos: Revisão da literatura e análise de amostras de tumor e tecidos de mucosa colônica normal de 47 pacientes com CCR submetidos à cirurgia, quanto à expressão gênica de XRCC2, XRCC5, POLH, POLK, POLQ e DCLRE1A por qRT-PCR; expressão proteica dos componentes PolK, XRCC5/Ku80, p53, ki67,MLH1 e MSH2 avaliados por imunohistoquímica (IHQ) e metilação do promotor de ilhas CpG de XRCC5, POLH, POLK, POLQ e DCLRE1A. Resultados: O capítulo I apresentou a revisão da literatura no artigo Clinical importance of DNA repair in sporadic colorectal cancer. O capítulo II apresentou o artigo The role of Double Strand Break Repair, Translesion Synthesis and Interstrand Crosslinks in Colorectal Cancer progression – clinicopathological data and survival que demonstrou que os tecidos neoplásicos apresentaram aumento da expressão de POLK (p<0,001) e DCLRE1A (p<0,001) e baixa expressão de POLH (p<0,001) e POLQ (p<0,001) em comparação à mucosa normal pareada. A baixa expressão de POLH foi associada à histologia mucinosa e tumores T1-T2 (p = 0,038); baixa expressão tumoral de POLK foi associada à metástases hematogênicas (p = 0,042). A metilação do promotor POLK foi associada aos estágios iniciais de CCR (p = 0,011) e metilação do promotor POLH a tumores de alto grau (p = 0,023). Pacientes com CCR com metilação do promotor POLK apresentaram maior sobrevida livre de doença (DFS) (p = 0,005) quando comparado a pacientes sem metilação do promotor. Conclusão: O estadiamento do CCR ainda carece do uso de biomarcadores moleculares tanto para o prognóstico da doença quanto para a decisão terapêutica, o que leva à classificação molecular errônea da doença e ao tratamento incorreto. Nesse contexto, biomarcadores moleculares baseados em reparo de DNA podem ser uma ferramenta decisiva na abordagem diagnóstica e terapêutica do CCR. Atualmente, o status do mal pareamento MMR e o ERCC1 estão se tornando os biomarcadores preditivos e prognósticos mais relevantes dentro do reparo do DNA, podendo ser implementados na prática clínica para adequar os regimes de quimioterapia em pacientes com CCR. Adicionalmente, nosso estudo apresenta o POLH e o POLK como possíveis biomarcadores que podem ser agregados como fatores prognósticos e, no futuro, serem preditivos no tratamento adjuvante baseado no genótipo do indivíduo.pt_BR
dc.description.abstract-enIntroduction: Colorectal cancer (CRC) is the third leading cause of cancer-related deaths in the world. The current management is basically dependent on the TNM staging system based on histopathological criteria. However, many patients present a different prognosis of their classification group, and there may be other influencing factors such as molecular modulation such as DNA repair and the most studied is mismatch repair pathway (MMR). Aim: Evaluate the influence of molecular modulation of double strand break (DSBR) - XRCC2 and XRCC5 - core components; DNA damage tolerance/translesion synthesis (DDT/TLS) - POLH, POLK and POLQ – and, finally, of interstrand crosslink repair (ICLR) - DCLRE1A – pathways in sporadic CRC in relation to the clinical pathological data, overall survival and disease free survival in patients submitted to surgical procedure. Also, review the literature to discuss the effect of the modulation of other DNA repair pathways (direct repair, excision and repair of double breaks) in the clinical aspects of colorectal cancer and its potential as prognostic and predictive biomarkers. Methods: Literature review and analysis of tumour specimens and matched health mucosal tissues from 47 CRC patients who underwent surgery were assessed for gene expression of XRCC2, XRCC5, POLH, POLK, POLQ and DCLRE1A by qRT-PCR; protein expression of Pol k, XRCC5/Ku80, p53, ki67, MLH1 and MSH2 components were assessed by immunohistochemistry (IHC); CpG island promoter methylation of XRCC5, POLH, POLK, POLQ and DCLRE1A was performed. Results: Chapter I presented a review of the literature in the article Clinical importance of DNA repair in sporadic colorectal cancer. Chapter II presented the paper The Role of Double Strand Break Repair, Translesion Synthesis and Interstrand Crosslinks in Colorectal Cancer progression - clinicopathological data and survival which demonstrated that neoplastic tissues presented induction of POLK (p<0.001) and DCLRE1A (p<0.001) and low expression of POLH (p<0.001) and POLQ (p<0.001) in comparison to healthy paired mucosa. Low expression of POLH was associated to mucinous histology and T1-T2 tumors (p=0.038); low tumour expression of POLK was associated to distant metastases (p=0.042). POLK promoter methylation was associated to early stages CRC (p=0.011) and POLH promoter methylation to high grade tumors (p=0.023). CRC harbouring POLK promoter methylation presented better disease free survival (DFS) (p=0.001) Conclusion: CRC staging still lacks the use of molecular biomarkers for both disease prognosis and therapeutic decision, which leads to disease misclassification and incorrect treatment. In this context, DNA repair-based molecular biomarkers may be a decisive tool in the diagnostic and therapeutic approach for colorectal cancer. Currently, the MMR pathway status and ERCC1 (NER) are turning into the most relevant predictive and prognostic biomarkers, which can be implemented in the clinical practice to tailor the chemotherapy regimens in CRC patients. In addition, our study presents POLH and POLK as possible biomarkers that may aggregate as prognostic factors and in the future be predictive of adjuvant treatment based on the individual's genotype.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/680
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresAdobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediato*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectCâncer Colorretalpt_BR
dc.subjectDano ao DNApt_BR
dc.subjectBiomarcadores Prognósticospt_BR
dc.subjectReparo do DNApt_BR
dc.subject[en] Colorectal Neoplasmsen
dc.subject[en] DNA Damageen
dc.subject[en] Biomarkersen
dc.subject[en] DNA Repairen
dc.titleInfluência do reparo do DNA nos aspectos clinicopatológicos e prognósticos do câncer colorretal esporádicopt_BR
dc.typeTesept_BR
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