Influência do reparo do DNA nos aspectos clinicopatológicos e prognósticos do câncer colorretal esporádico

Abstract

Introdução: O câncer colorretal (CCR) é a terceira maior causa de mortes relacionadas à neoplasia no mundo. Seu manejo atual é dependente basicamente do sistema de estadiamento do TNM baseado em critérios histopatológicos. No entanto, muitos pacientes apresentam prognóstico de seu grupo de classificação, podendo haver outros fatores influenciadores como a modulação molecular como o reparo do DNA, sendo a via do reparo do mal pareamento (MMR) a mais estudada. Objetivo: Avaliar a influência da modulação dos componentes das vias de reparo quebra dupla do DNA (XRRC2 da HR – Recombinação Homóloga e XRCC5 do NHEJ - união de extremidade não-homóloga), síntese translesão (POLH, POLK e POLQ) e ligação intercadeia (DCLRE1A) em relação a dados clinicopatológicos, sobrevida livre de doença e sobrevida geral de um grupo de pacientes intervidos cirurgicamente por câncer colorretal. Adicionalmente, revisar a literatura visando discutir o efeito da modulação de outras vias de reparo de DNA (reparo direto, excisão e reparo de quebra duplas) nos aspectos clinicopatológicos do câncer colorretal e seu potencial como biomarcadores prognósticos e preditivos. Métodos: Revisão da literatura e análise de amostras de tumor e tecidos de mucosa colônica normal de 47 pacientes com CCR submetidos à cirurgia, quanto à expressão gênica de XRCC2, XRCC5, POLH, POLK, POLQ e DCLRE1A por qRT-PCR; expressão proteica dos componentes PolK, XRCC5/Ku80, p53, ki67,MLH1 e MSH2 avaliados por imunohistoquímica (IHQ) e metilação do promotor de ilhas CpG de XRCC5, POLH, POLK, POLQ e DCLRE1A. Resultados: O capítulo I apresentou a revisão da literatura no artigo Clinical importance of DNA repair in sporadic colorectal cancer. O capítulo II apresentou o artigo The role of Double Strand Break Repair, Translesion Synthesis and Interstrand Crosslinks in Colorectal Cancer progression – clinicopathological data and survival que demonstrou que os tecidos neoplásicos apresentaram aumento da expressão de POLK (p<0,001) e DCLRE1A (p<0,001) e baixa expressão de POLH (p<0,001) e POLQ (p<0,001) em comparação à mucosa normal pareada. A baixa expressão de POLH foi associada à histologia mucinosa e tumores T1-T2 (p = 0,038); baixa expressão tumoral de POLK foi associada à metástases hematogênicas (p = 0,042). A metilação do promotor POLK foi associada aos estágios iniciais de CCR (p = 0,011) e metilação do promotor POLH a tumores de alto grau (p = 0,023). Pacientes com CCR com metilação do promotor POLK apresentaram maior sobrevida livre de doença (DFS) (p = 0,005) quando comparado a pacientes sem metilação do promotor. Conclusão: O estadiamento do CCR ainda carece do uso de biomarcadores moleculares tanto para o prognóstico da doença quanto para a decisão terapêutica, o que leva à classificação molecular errônea da doença e ao tratamento incorreto. Nesse contexto, biomarcadores moleculares baseados em reparo de DNA podem ser uma ferramenta decisiva na abordagem diagnóstica e terapêutica do CCR. Atualmente, o status do mal pareamento MMR e o ERCC1 estão se tornando os biomarcadores preditivos e prognósticos mais relevantes dentro do reparo do DNA, podendo ser implementados na prática clínica para adequar os regimes de quimioterapia em pacientes com CCR. Adicionalmente, nosso estudo apresenta o POLH e o POLK como possíveis biomarcadores que podem ser agregados como fatores prognósticos e, no futuro, serem preditivos no tratamento adjuvante baseado no genótipo do indivíduo.