Estudo estrutural e planejamento de novos inibidores para a enzima prefenato desidratase de Mycobacterium tuberculosis
| dc.contributor.advisor | Caceres, Rafael Andrade | |
| dc.contributor.author | Altê, Maurício Alves | |
| dc.date.accessioned | 2017-11-08T15:39:18Z | |
| dc.date.accessioned | 2023-10-09T13:59:11Z | |
| dc.date.available | 2017-11-08T15:39:18Z | |
| dc.date.available | 2023-10-09T13:59:11Z | |
| dc.date.date-insert | 2017-11-08 | |
| dc.date.issued | 2017 | |
| dc.description | Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Ensino na Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre | |
| dc.description.abstract | A tuberculose (TB) é considerada um grave problema de saúde pública por manter alta taxa de incidência, prevalência e mortalidade na população em nível mundial, sendo a segunda doença infecciosa mais letal da humanidade, seguindo o pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que um terço da população, cerca de dois bilhões de pessoas, esteja infectada com a Mycobacterium tuberculosis. A dificuldade no tratamento e controle da tuberculose em razão do aumento de cepas resistentes a múltiplos fármacos e da complexidade da coinfecção HIV/TB tem conduzido à busca de agentes antimicrobianos mais eficientes. A enzima prefenato desidratase pertence à via do corismato, mecanismo essencial para a sobrevivência do microrganismo, demonstrando ser um interessante alvo no desenvolvimento de fármacos mais seletivos, seguros, menos tóxicos e com ação bactericida e bacteriostática. O objetivo deste estudo foi obter e investigar a estrutura 3D da prefenato desidratase de Mycobacterium tuberculosis, além de propor potenciais inibidores com uso de ferramentas de bioinformática. A estrutura terciária da enzima foi resolvida através de modelagem por homologia com base na estrutura cristalográfica 3MWB. Os resultados do nosso modelo demonstram que 93,7% dos resíduos de aminoácidos estão em regiões mais favoráveis e 5,4% em adicionalmente favoráveis no gráfico de Ramachandran. Já o perfil Verify-3 foi de 90,34% dos resíduos para valores escore 3D-1D ≥ 0,2. Na docagem molecular foram selecionados, da biblioteca de 30.908 compostos, 100 ligantes com maior afinidade de ligação, tendo variação no autodock de -12,45 a - 10,52 kcal/mol em relação à fenilalanina (-7,8 kcal/mol). Dentre os dez melhores estão o ZINC69138131 e ZINC28047676 que são compostos derivados do benzomidazol, o que corrobora com os dados da literatura por ter uma ampla atividade inibitória como antioxidante, antimicrobiana e antiviral. Ademais, recentes pesquisas realçam a ação eficaz do benzomidazol contra a tuberculose. Os dados deste trabalho e das análises de predição farmacológica e toxicológica serão úteis na escolha de potenciais protótipos a serem testados in vitro e in vivo. | pt_BR |
| dc.description.abstract-en | Tuberculosis (TB) is considered a serious public health problem by keeping high rate of incidence, prevalence and mortality in the worldwide population, being the second most lethal infectious disease of humanity, following the human immunodeficiency virus (HIV). The World Health Organization estimates that a third of the population is infected with the Mycobacterium tuberculosis. The difficulty in treating and controlling tuberculosis is due to the increase of multidrug resistant strains and the complexity of HIV/TB coinfection, which has led to the search of more efficient antimicrobial agents. The enzyme prephenate dehydratase belongs to the pathway of chorismate, an essential mechanism to the survival of the microorganism, displaying to be an interesting target for the development of more selective, safe, less toxic, with bactericidal and bacteriostatic action drugs. The aim of this study was to obtain and investigate the 3D structure of prephenate dehydratase of Mycobacterium tuberculosis, beyond to propose potential inhibitors using bioinformatics tools. The tertiary structure of the enzyme was modelled by homology modeling method based on the 3MWB crystallographic structure. The 3D model showed 93.7% of the amino acid residues in more favorable regions and 5.4% in additionally favorable in the Ramachandran Plot. In turn, the Verify-3D profile exhibit 90.34% of residues with a 3D-1D value score ≥ 0.2. In relation to the molecular docking were selected, from a library of 30.908 compounds, 100 ligands with higher binding affinity ranging from - 12.45 to -10.52 kcal/mol about the phenylalanine (-7.8 kcal/mol). Among the top ten compounds are ZINC69138131 and ZINC28047676, which are derived from benzomidazol. This corroborates the data available in the literature, showing a broad inhibitory activity as antioxidant, antimicrobial and antiviral. In addition, recent research highlights the effective action of benzomidazole against tuberculosis. The 3D model obtained in this work and the prediction of toxicity and pharmacological activity are useful for a better understanding of interactions of active sites of enzyme and in the selection of potential prototypes to be tested in vitro and in vivo. | pt_BR |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/567 | |
| dc.language.iso | pt_BR | pt_BR |
| dc.relation.requires | Adobe Reader | pt_BR |
| dc.rights | Acesso Aberto Imediato | * |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/ | * |
| dc.subject | Tuberculose | pt_BR |
| dc.subject | Prefenato Desidratase | pt_BR |
| dc.subject | Preparações Farmacêuticas | pt_BR |
| dc.subject | Bioinformática | pt_BR |
| dc.subject | [en] Tuberculosis | en |
| dc.subject | [en] Prephenate Dehydratase | en |
| dc.subject | [en] Pharmaceutical Preparations | en |
| dc.subject | [en] Computational Biology | en |
| dc.title | Estudo estrutural e planejamento de novos inibidores para a enzima prefenato desidratase de Mycobacterium tuberculosis | pt_BR |
| dc.type | Dissertação | pt_BR |