Estudo estrutural e planejamento de novos inibidores para a enzima prefenato desidratase de Mycobacterium tuberculosis

Abstract

A tuberculose (TB) é considerada um grave problema de saúde pública por manter alta taxa de incidência, prevalência e mortalidade na população em nível mundial, sendo a segunda doença infecciosa mais letal da humanidade, seguindo o pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que um terço da população, cerca de dois bilhões de pessoas, esteja infectada com a Mycobacterium tuberculosis. A dificuldade no tratamento e controle da tuberculose em razão do aumento de cepas resistentes a múltiplos fármacos e da complexidade da coinfecção HIV/TB tem conduzido à busca de agentes antimicrobianos mais eficientes. A enzima prefenato desidratase pertence à via do corismato, mecanismo essencial para a sobrevivência do microrganismo, demonstrando ser um interessante alvo no desenvolvimento de fármacos mais seletivos, seguros, menos tóxicos e com ação bactericida e bacteriostática. O objetivo deste estudo foi obter e investigar a estrutura 3D da prefenato desidratase de Mycobacterium tuberculosis, além de propor potenciais inibidores com uso de ferramentas de bioinformática. A estrutura terciária da enzima foi resolvida através de modelagem por homologia com base na estrutura cristalográfica 3MWB. Os resultados do nosso modelo demonstram que 93,7% dos resíduos de aminoácidos estão em regiões mais favoráveis e 5,4% em adicionalmente favoráveis no gráfico de Ramachandran. Já o perfil Verify-3 foi de 90,34% dos resíduos para valores escore 3D-1D ≥ 0,2. Na docagem molecular foram selecionados, da biblioteca de 30.908 compostos, 100 ligantes com maior afinidade de ligação, tendo variação no autodock de -12,45 a - 10,52 kcal/mol em relação à fenilalanina (-7,8 kcal/mol). Dentre os dez melhores estão o ZINC69138131 e ZINC28047676 que são compostos derivados do benzomidazol, o que corrobora com os dados da literatura por ter uma ampla atividade inibitória como antioxidante, antimicrobiana e antiviral. Ademais, recentes pesquisas realçam a ação eficaz do benzomidazol contra a tuberculose. Os dados deste trabalho e das análises de predição farmacológica e toxicológica serão úteis na escolha de potenciais protótipos a serem testados in vitro e in vivo.