Estudo de biomarcadores e da enzima superóxido dismutase 2 na resistência ao tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama luminal

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dc.contributor.advisorBica, Claudia Giuliano
dc.contributor.advisor-coAlves, Rafael José Vargas
dc.contributor.authorDal Berto, Maiquidieli
dc.date.accessioned2021-10-13T17:52:52Z
dc.date.accessioned2023-10-09T19:00:43Z
dc.date.available2021-10-13T17:52:52Z
dc.date.available2023-10-09T19:00:43Z
dc.date.date-insert2021-10-13
dc.date.issued2020
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Patologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: O carcinoma mamário é uma doença complexa e heterogênea, com subtipos biológicos distintos, e devido à incidência e mortalidade é considerada um grave problema de saúde. Novas metodologias estão permitindo estratificar e classificar o câncer de mama de acordo com a expressão proteica e genômica, estabelecendo assim assinaturas genéticas em relação à possibilidade de resposta a terapia. Essa medicina personalizada é baseada na compreensão da carcinogênese molecular, farmacocinética, farmacogenômica, e nas diferenças genéticas de cada indivíduo. Aproximadamente 70% dos diagnósticos são do subtipo Luminal, devido a expressão de receptores de estrogênio ou/e receptores de progesterona. Pacientes com esse perfil recebem terapia anti-estrogênio, sendo o tamoxifeno (TMX) o fármaco de primeira linha mais utilizado para o tratamento. No entanto, aproximadamente 30% dos pacientes com câncer de mama desenvolvem resistência a terapia com o TMX, levando à recidiva da doença e consequentemente ao aumento da mortalidade. Objetivos: Elucidar processos biológicos envolvidos na resistência ao TMX e buscar possíveis biomarcadores preditores de recorrência nas pacientes com câncer de mama em uso do TMX adjuvante. Material e Métodos: No estudo 1 foi realizado uma revisão de escopo limitada aos trabalhos publicados nos últimos 5 anos para encontrar estudos clínicos que investigassem biomarcadores envolvidos na resposta ao TMX. Uma análise in silico foi realizada em conjunto, para avaliar a inter-relação entre marcadores selecionados e o envolvimento com processos biológicos. O estudo 2 foi um estudo de coorte retrospectivo de pacientes com câncer de mama luminal que usaram TMX adjuvante e tiveram um acompanhamento de no mínimo cinco anos. Os genótipos do polimorfismo Val16Ala da enzima superóxido dismutase 2 (SOD2) foram avaliados por PCR em tempo real e os marcadores de apoptose e proliferação foram realizados por imuno-histoquímica. O estudo dos diferentes genótipos foi realizado através de uma análise multivariada de regressão de Cox (backward wald) ajustada para grau, estadiamento clínico e marcadores BCL-2 e KI67. Resultados: No estudo 1, quarenta e cinco estudos foram selecionados. Após análise por agrupamento e ontologia gênica, 23 marcadores moleculares foram significativamente associados, formando três grupos de forte correlação com processos biológicos do ciclo celular, transdução de sinal de estímulos proliferativos e resposta hormonal. No estudo 2, tivemos uma amostra de 72 pacientes, 36% apresentaram recidiva, com idade média de diagnóstico de 46 ± 12,68 anos, 35% apresentaram grau histológico 3 e 29.6 % apresentaram estágio clínico III. As frequências genotípicas de SOD2 foram Ala/Ala = 33.3%, Val/Val = 36.1% e Ala/Val = 30.6%. Na análise multivariada, a presença do alelo Val mostrou uma tendência a ser um fator de risco para recorrência (RR = 2,14 (IC 95% 0,84-5,47). Dos 36% pacientes com recidiva, 73,1% apresentaram expressão positiva para o marcador Bcl2 (p = 0,015), indicando um número reduzido de células apoptóticas no tumor primário. Conclusão: Com isso, nossos dados encontrados são geradores de hipótese, tanto do artigo I quanto do artigo II, que sugerem mecanismos e biomarcadores promissores para predição da resistência ao Tamoxifeno®. E assim, contribuindo para estudos futuros e uma medicina personalizada.pt_BR
dc.description.abstract-enIntroduction: The mammary carcinoma is a complex and heterogeneous disease, with different biological subtypes, and due to its incidence and mortality, it is considered a serious health issue. New methodologies are making it possible to stratify and classify breast cancer according to protein and genomic expression, thus establishing genetic signatures, both predictive and in relation to the possibility of response to therapy. This personalized medicine is based on an understanding of molecular carcinogenesis, pharmacokinetics, pharmacogenomics, and individual genetic differences, and these biomarkers provide important information to determine the response to certain drugs. Approximately 70% of diagnoses are of the Luminal subtype, due to the expression of estrogen receptors or / and progesterone receptors. Patients with this profile receive anti-estrogen therapy with TMX, the first line drug most used for the treatment. However, approximately 30% of breast cancer patients develop resistance to TMX therapy, leading to disease recurrence and consequently to increased mortality. Drug resistance remains a major obstacle to more effective adjuvant therapy. Objectives: To elucidate biological processes involved in resistance to TMX and to search for possible biomarkers that predict recurrence in patients with breast cancer using adjuvant TMX. Material and Methods: In study 1, a review of scope limited to the works published in the last 5 years was carried out to find clinical studies that investigated biomarkers involved in the response to tamoxifen. An in silico analysis was performed together, to assess the interrelationship between the selected markers and the involvement with biological processes. Further, study 2 was a retrospective cohort study of patients with luminal breast cancer who used adjuvant TMX and had a follow-up of at least five years. The genotypes of the SOD2 enzyme Val16Ala polymorphism were evaluated by real-time PCR and the apoptosis and proliferation markers were performed by immunohistochemistry. The study of the different genotypes performed using a multivariate analysis of Cox regression (backward wald) adjusted for grade, clinical staging and BCL-2 and KI67 markers. Results: In study 1, forty-five studies were selected. After cluster analysis and gene ontology, 23 molecular markers were significantly associated, forming three groups of strong correlation with biological processes of the cell cycle, signal transduction of proliferative stimuli and hormonal response. In study 2, we had a sample of 72 patients, 36% had recurrence, with a mean age at diagnosis of 46 ± 12.68 years, 35% had histological grade 3 and 29.6% had clinical stage III. The genotypic frequencies of SOD2 were Ala / Ala = 33.3%, Val / Val = 36.1% and Ala / Val = 30.6%. In the multivariate analysis, the presence of the Val allele showed a tendency to be a risk factor for recurrence (RR = 2.14 (95% CI 0.84-5.47). Of the 36% patients with recurrence, 73.1 % showed positive expression for the Bcl2 marker (p = 0.015), indicating a reduced number of apoptotic cells in the primary tumor. Conclusion: Thus, our data found are hypothesis generators, both in Article I and in Article II, which suggest promising mechanisms and biomarkers for predicting resistance to Tamoxifen®. Therefore, contributing to future studies and personalized medicine.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES; CNPqpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1794
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.publisherWagner Wessfllpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectCâncer de Mamapt_BR
dc.subjectTamoxifenopt_BR
dc.subjectSOD2pt_BR
dc.subject[en] Breast Neoplasmsen
dc.subject[en] Tamoxifenen
dc.titleEstudo de biomarcadores e da enzima superóxido dismutase 2 na resistência ao tamoxifeno adjuvante em pacientes com câncer de mama luminalpt_BR
dc.typeTesept_BR
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