Desenvolvimento de modelos QSAR para identificar inibidores da enzima Enoil–ACP–Redutase de Mycobacterium tuberculosis

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dc.contributor.advisorCaceres, Rafael Andrade
dc.contributor.advisor-coTimmers, Luis Fernando Saraiva Macedo
dc.contributor.authorKarolczak, Aureo André
dc.date.accessioned2022-05-04T13:53:43Z
dc.date.accessioned2023-10-09T13:21:41Z
dc.date.available2022-05-04T13:53:43Z
dc.date.available2023-10-09T13:21:41Z
dc.date.date-insert2022-05-04
dc.date.issued2022
dc.descriptionDissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractA tuberculose é motivo de preocupação mundial devido a sua prevalência em países em desenvolvimento, e pela capacidade da micobactéria de apresentar resistência aos esquemas terapêuticos existentes. Nesse contexto, propôs-se a modelagem QSAR (QuantitativeStructure-ActivityRelationships), como forma de avaliar, in silico, a atividade inibitória de moléculas candidatas às etapas de aperfeiçoamento molecular e/ou ensaios in vitro, reduzindo tempo de pesquisa e custos financeiros. Para tanto, foi utilizado o estudo de SAR (Structure ActivityRelationships) conduzido por He, Alian e Montellano (2007) sobre uma série de arilamidas, testadas como inibidoras da enzima enoil-ACP-redutase (InhA) de Mycobacterium tuberculosis. Foram desenvolvidos os modelos QSAR Hansh Fujita (clássico) e CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis). O modelo QSAR clássico obteve o melhor resultado estatístico, utilizando Multiple Linear Regression (MLR), sendo a validação interna com fator de correlação R2 de 0,9012 e qualidade preditiva, conforme o indicador de Stone-Geisser 𝑄2 de 0,8612. Já na validação externa foi obtido um fator de correlação R2 de 0,9298 e um Q2 de 0,720, indicando um modelo matemático altamente preditivo. O Modelo CoMFA obteve um Q2=0,6520 na validação interna, o que permitiu estimar os campos energéticos no entorno das moléculas utilizadas, informação essencial para propor aperfeiçoamento molecular. Construiu-se uma biblioteca de pequenas moléculas, com análogos aos utilizados no estudo de SAR, que foram submetidos à função QSAR clássico, tendo com resultado um grupo de dez moléculas com elevada atividade biológica estimada. Os resultados da docagem molecular sugerem que os dez análogos apontados pelo modelo QSAR clássico apresentaram energia livre de ligação estimada favorável. A conclusão aponta a metodologia QSAR como uma ferramenta eficiente e eficaz na busca de moléculas drug-like promissoras.pt_BR
dc.description.abstract-enTuberculosis is a matter of global concern due to its prevalence in developing countries and the ability of mycobacteria to present resistance to existing therapeutic regimens. In this context, QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) modeling was proposed as a way of evaluating, in silico, the inhibitory activity of candidate molecules for molecular improvement and/or in vitro assays, reducing research time and financial costs. For this purpose, the SAR (Structure Activity Relationships) study conducted by He, Alian and Montellano (2007) was used on a series of arylamides, tested as inhibitors of the enzyme enoyl-ACP reductase (InhA) of Mycobacterium tuberculosis. The Hansh-Fujita (classical) and CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) QSAR models were developed. The classic QSAR model obtained the best statistical result, using Multiple Linear Regression (MLR), with internal validation with correlation factor R2 = 0.9012 and predictive quality, according to the Stone-Geisser indicator 𝑄2 = 0.8612. In the external validation, a correlation factor R2 = 0.9298 and a 𝑄2=0.720 was obtained, indicating a highly predictive mathematical model. The CoMFA Model obtained a 𝑄2 = 0.6520 in the internal validation, which allowed estimating the energy fields around the molecules used, essential information to propose molecular improvement. A library of small molecules was built, with analogs to those used in the SAR study, which were subjected to classic QSAR function, resulting in a group of ten molecules with high estimated biological activity. The docking results suggest that the ten analogs pointed out by the classical QSAR model presented low estimated binding free energy. The conclusion points to the QSAR methodology as an efficient and effective tool in the search for promising drug-like molecules.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1817
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.publisherWagner Wessfllpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectModelagem Molecularpt_BR
dc.subjectTuberculosept_BR
dc.subjectRelação Quantitativa Estrutura-Atividadept_BR
dc.subjectCoMFApt_BR
dc.subjectInhApt_BR
dc.subject[en] Tuberculosisen
dc.subject[en] Quantitative Structure-Activity Relationshipen
dc.titleDesenvolvimento de modelos QSAR para identificar inibidores da enzima Enoil–ACP–Redutase de Mycobacterium tuberculosispt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
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