Avaliação da variabilidade genética de selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular

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dc.contributor.advisorAlmeida, Silvana dept_BR
dc.contributor.advisor-coFiegenbaum, Marilupt_BR
dc.contributor.advisor-coGiovenardi, Márciapt_BR
dc.contributor.authorAlves, Andressa de Freitaspt_BR
dc.date.accessioned2023-02-03T19:00:08Z
dc.date.accessioned2023-10-09T13:30:05Z
dc.date.available2023-02-03T19:00:08Z
dc.date.available2023-10-09T13:30:05Z
dc.date.date-insert2023-02-03
dc.date.issued2021
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: O carcinoma hepatocelular é uma neoplasia primária do fígado, classificada como a terceira causa de morte por câncer no mundo. Qualquer condição que leve a uma doença hepática crônica, configura-se como um agente oncogênico em potencial. O estresse oxidativo é uma das condições estudadas devido à ligação entre o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e danos ao DNA. As selenoproteínas, por sua vez, desempenham papel antioxidante no corpo, combatendo esse efeito. Alterações na estrutura e/ou expressão dessas proteínas podem estar ligadas à suscetibilidade do organismo aos efeitos do estresse oxidativo, incluindo a carcinogênese. Objetivo: Avaliar a influência da variabilidade genética e da expressão das selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular. Metodologia: Foram realizados dois estudos. No primeiro estudo foi avaliada a expressão gênica de enzimas antioxidantes (GPX1, GPX4, SEP15, SelP, SOD1, SOD2, GSR, CAT e NRF2) em tecidos tumorais e não tumorais de pacientes com CHC, além de pacientes saudáveis. As análises foram realizadas experimentalmente por RT-qPCR em pacientes com carcinoma hepatocelular e por bioinformática em pacientes dos bancos de dados TCGA e GTEx. No segundo estudo foi realizada a genotipagem por qPCR dos SNPs GPX1 rs1050450, GPX1 rs3448, GPX4 rs713041, SEP15 rs5845, SEP15 rs5859, SELENOP rs7579 e SELENOP rs3877899 em pacientes caso e controle, assim como foi realizada em pacientes do TCGA por ferramentas de bioinformática. As taxas de perda de heterozigosidade estimada foram calculadas pelo pacote de R HWE-LOH. Ambos os estudos foram aprovados pelo CEP da UFCSPA (no 2.400.119 e no 2.315.844). Resultados: As análises de bioinformática detectaram diferença significativa entre os grupos caso x controle e tumor x peritumor na expressão de grande parte dos genes estudados. Em comparação ao tecido peritumoral, a expressão de GPX4 estava aumentada (p=0,02) e a de SOD2 diminuída (p=0,04) no tecido tumoral nos dados experimentais. A baixa expressão de GPX1 (p=0,006), GPX4 (p=0,01), SELENOP (p=0,006), SOD1 (p=0,007), CAT (p<0,001), e NFE2L2 (p<0,001), e alta expressão de GSR (p<0,001), foram associados com menor sobrevida em 12 meses nos pacientes do TCGA. Além disso, foram encontradas diferenças significativas nas frequências genotípicas de todos os SNPs estudados, exceto para o rs3448, entre casos e controles (p<0.05), na amostra experimental. Tanto a amostra experimental quanto os dados do TCGA apresentaram tendência a perda do genótipo heterozigoto em amostras tumorais, sendo que as análises de perda heterozigosidade estimada revelaram taxas variadas (8-41%) nas mesmas amostras. A perda de heterozigosidade para o SNP rs713041 do gene GPX4 foi associada com características clínico-patológicas como a etiologia (consumo de álcool, p=0,04) e o grau histológico (tumores pouco diferenciados, p=0,02). Conclusões: Tanto alterações na expressão gênica quanto nos genes de selenoproteínas parecem ter papel importante no desenvolvimento e progressão do carcinoma hepatocelular.pt_BR
dc.description.abstract-enIntroduction: Hepatocellular carcinoma is a primary liver cancer, ranked as the third leading cause of cancer death worldwide. Any condition that leads to chronic liver disease is a potential oncogenic agent. Oxidative stress is one of the conditions studied due to the link between the accumulation of reactive oxygen species and DNA damage. Selenoproteins, in turn, play an important antioxidant role against oxidative stress. Changes in the structure and/or expression of these proteins may be linked to susceptibility to oxidative stress effects, including carcinogenesis. Aim: Evaluate the influence of genetic variability and gene expression of selenoproteins in hepatocellular carcinoma. Methodology: Two studies were conducted. In the first study, the gene expression of antioxidant enzymes (GPX1, GPX4, SEP15, SelP, SOD1, SOD2, GSR, CAT and NRF2) was evaluated in tumoral and non-tumoral tissues of patients with HCC as well as healthy patients. Analyzes were performed experimentally by RT-qPCR in patients with hepatocellular carcinoma and by bioinformatics in patients from TCGA and GTEx databases. In the second study, the genotyping by qPCR of SNPs GPX1 rs1050450, GPX1 rs3448, GPX4 rs713041, SEP15 rs5845, SEP15 rs5859, SELENOP rs7579 and SELENOP rs3877899 was performed in case and control patients, as well as it was performed in TCGA patients using bioinformatics tools. Estimated loss of heterozigosity rates were calculated by the R HWE-LOH package. Both studies were approved by UFCSPA’s Ethics Committee (No. 2,400,119 and No. 2,315.844). Results: Bioinformatics analyzes detected a significant difference in the expression in most of studied genes between tumoral x peritumoral tissues and case x control groups. Regarding the peritumoral tissue, the expression of GPX4 was increased (p=0.02) as well as SOD2 was decreased (p=0.04) in tumoral tissue in the experimental data. The low expression of GPX1 (p=0.006), GPX4 (p=0.01), SELENOP (p=0.006), SOD1 (p=0.007), CAT (p<0.001), and NFE2L2 (p<0.001), and high expression of GSR (p<0.001), were associated with lower 12-month overall survival in TCGA sample. Furthermore, significant differences were found genotype frequencies of all SNPs studied, except for rs3448, between case and control groups in experimental sample (p<0.05). Both the experimental sample and the TCGA data showed a trend towards loss of the heterozygous genotype in tumoral samples, and the estimated loss of heterozygosity analysis revealed varying rates (8-41%) in the same samples. Loss of heterozygosity for the rs713041 SNP of the GPX4 gene was associated with clinicopathological characteristics such as etiology (alcohol consumption, p=0.04) and histological grade (poorly differentiated tumors, p=0.02). Conclusions: Both changes in gene expression and genetic alterations in selenoproteins seem to play an important role in the development and progression of hepatocellular carcinoma.pt_BR
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1963
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Após Período de Embargopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/*
dc.subjectCarcinoma Hepatocelularpt_BR
dc.subjectSelenoproteínaspt_BR
dc.subjectEstresse Oxidativopt_BR
dc.subjectSNPspt_BR
dc.subject[en] Carcinoma, Hepatocellularpt_BR
dc.subject[en] Selenoproteinspt_BR
dc.subject[en] Oxidative Stresspt_BR
dc.titleAvaliação da variabilidade genética de selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelularpt_BR
dc.typeTesept_BR
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