Avaliação da variabilidade genética de selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular
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Data
2021
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Resumo
Introdução: O carcinoma hepatocelular é uma neoplasia primária do fígado,
classificada como a terceira causa de morte por câncer no mundo. Qualquer
condição que leve a uma doença hepática crônica, configura-se como um agente
oncogênico em potencial. O estresse oxidativo é uma das condições estudadas
devido à ligação entre o acúmulo de espécies reativas de oxigênio e danos ao DNA.
As selenoproteínas, por sua vez, desempenham papel antioxidante no corpo,
combatendo esse efeito. Alterações na estrutura e/ou expressão dessas proteínas
podem estar ligadas à suscetibilidade do organismo aos efeitos do estresse
oxidativo, incluindo a carcinogênese.
Objetivo: Avaliar a influência da variabilidade genética e da expressão das
selenoproteínas na suscetibilidade ao carcinoma hepatocelular.
Metodologia: Foram realizados dois estudos. No primeiro estudo foi avaliada a
expressão gênica de enzimas antioxidantes (GPX1, GPX4, SEP15, SelP, SOD1,
SOD2, GSR, CAT e NRF2) em tecidos tumorais e não tumorais de pacientes com
CHC, além de pacientes saudáveis. As análises foram realizadas
experimentalmente por RT-qPCR em pacientes com carcinoma hepatocelular e por
bioinformática em pacientes dos bancos de dados TCGA e GTEx. No segundo
estudo foi realizada a genotipagem por qPCR dos SNPs GPX1 rs1050450, GPX1
rs3448, GPX4 rs713041, SEP15 rs5845, SEP15 rs5859, SELENOP rs7579 e
SELENOP rs3877899 em pacientes caso e controle, assim como foi realizada em
pacientes do TCGA por ferramentas de bioinformática. As taxas de perda de
heterozigosidade estimada foram calculadas pelo pacote de R HWE-LOH. Ambos
os estudos foram aprovados pelo CEP da UFCSPA (no 2.400.119 e no 2.315.844).
Resultados: As análises de bioinformática detectaram diferença significativa entre
os grupos caso x controle e tumor x peritumor na expressão de grande parte dos
genes estudados. Em comparação ao tecido peritumoral, a expressão de GPX4
estava aumentada (p=0,02) e a de SOD2 diminuída (p=0,04) no tecido tumoral nos
dados experimentais. A baixa expressão de GPX1 (p=0,006), GPX4 (p=0,01),
SELENOP (p=0,006), SOD1 (p=0,007), CAT (p<0,001), e NFE2L2 (p<0,001), e alta expressão de GSR (p<0,001), foram associados com menor sobrevida em 12
meses nos pacientes do TCGA. Além disso, foram encontradas diferenças
significativas nas frequências genotípicas de todos os SNPs estudados, exceto
para o rs3448, entre casos e controles (p<0.05), na amostra experimental. Tanto a
amostra experimental quanto os dados do TCGA apresentaram tendência a perda
do genótipo heterozigoto em amostras tumorais, sendo que as análises de perda
heterozigosidade estimada revelaram taxas variadas (8-41%) nas mesmas
amostras. A perda de heterozigosidade para o SNP rs713041 do gene GPX4 foi
associada com características clínico-patológicas como a etiologia (consumo de
álcool, p=0,04) e o grau histológico (tumores pouco diferenciados, p=0,02).
Conclusões: Tanto alterações na expressão gênica quanto nos genes de
selenoproteínas parecem ter papel importante no desenvolvimento e progressão
do carcinoma hepatocelular.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Carcinoma Hepatocelular, Selenoproteínas, Estresse Oxidativo, SNPs, [en] Carcinoma, Hepatocellular, [en] Selenoproteins, [en] Oxidative Stress