Influência da via de reparo de malpareamento na citotoxicidade do 5-fluorouracil mediada por um inibidor de PARP em células de câncer colorretal
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Data
2019
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Resumo
O progresso no tratamento do câncer colorretal (CCR) inclui a identificação da
deficiência da via de reparo de malpareamento (MMR) para a predição do
benefício do tratamento adjuvante com 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatina, e,
mais recentemente, imunoterapia. Apesar de os regimes utilizando 5-FU ainda
serem o pilar da abordagem terapêutica contra o CCR, são considerados
inespecíficos e subótimos, o que chama atenção para necessidade do
desenvolvimento de novas estratégias. Um corpo crescente de evidências tem
sugerido um novo racional para o uso de inibidores de poli-(ADP-ribose)
polimerase (PARPi), como o Olaparib, em tipos de tumores além dos tumores
com deficiências intrínsecas na via de reparo de recombinação homóloga (HR),
particularmente em combinação com agentes indutores de dano ao DNA. Aqui
apresentamos novas evidências na citotoxicidade de 5-FU mediada por
Olaparib em células de CCR e como ocorre de maneira dependente de MMR.
Além disso, reportamos efeitos genótoxicos e antineoplásicos induzidos pela
monoterapia de Olaparib em células de CCR proficientes em MMR.
Observamos que células com deficiência em MMR, devido à perda de hMLH1 e
hMSH3, são mais sensíveis a combinação de 5-FU e Olaparib do que células
de CCR proficientes em MMR. Identificamos efeitos sinérgicos entre 5-FU e
Olaparib em células com deficiência de MMR que prejudica características de
agressividade tumoral como capacidade de migração e adesão e formação de
colônias. Além disso, nossos resultados sugerem que estes efeitos são
mediados pela indução de quebras simples no DNA e apoptose com parada de
ciclo celular em G2/M. Portanto, nossos resultados sugerem um papel para a
inclusão de Olaparib no tratamento do CCR: (1) em combinação com 5-FU
para células de CCR com deficiência de MMR e (2) em monoterapia para
células de CCR com proficiência em MMR.
Descrição
Dissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Neoplasias Colorretais, Reparo do DNA, Reparo de Erro de Pareamento de DNA, Fluoruracila, Poli(ADP-Ribose) Polimerase-1, [en] Colorectal Neoplasms, [en] DNA Repair, [en] DNA Mismatch Repair, [en] Fluorouracil, [en] Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitors