Influência da via de reparo de malpareamento na citotoxicidade do 5-fluorouracil mediada por um inibidor de PARP em células de câncer colorretal

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dc.contributor.advisorSaffi, Jenifer
dc.contributor.advisor-coMeirelles, Natalia Motta Leguisamo
dc.contributor.authorCastro e Gloria, Helena de
dc.date.accessioned2020-01-31T13:34:12Z
dc.date.accessioned2023-10-09T13:21:39Z
dc.date.available2020-01-31T13:34:12Z
dc.date.available2023-10-09T13:21:39Z
dc.date.date-insert2020-01-31
dc.date.issued2019
dc.descriptionDissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractO progresso no tratamento do câncer colorretal (CCR) inclui a identificação da deficiência da via de reparo de malpareamento (MMR) para a predição do benefício do tratamento adjuvante com 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatina, e, mais recentemente, imunoterapia. Apesar de os regimes utilizando 5-FU ainda serem o pilar da abordagem terapêutica contra o CCR, são considerados inespecíficos e subótimos, o que chama atenção para necessidade do desenvolvimento de novas estratégias. Um corpo crescente de evidências tem sugerido um novo racional para o uso de inibidores de poli-(ADP-ribose) polimerase (PARPi), como o Olaparib, em tipos de tumores além dos tumores com deficiências intrínsecas na via de reparo de recombinação homóloga (HR), particularmente em combinação com agentes indutores de dano ao DNA. Aqui apresentamos novas evidências na citotoxicidade de 5-FU mediada por Olaparib em células de CCR e como ocorre de maneira dependente de MMR. Além disso, reportamos efeitos genótoxicos e antineoplásicos induzidos pela monoterapia de Olaparib em células de CCR proficientes em MMR. Observamos que células com deficiência em MMR, devido à perda de hMLH1 e hMSH3, são mais sensíveis a combinação de 5-FU e Olaparib do que células de CCR proficientes em MMR. Identificamos efeitos sinérgicos entre 5-FU e Olaparib em células com deficiência de MMR que prejudica características de agressividade tumoral como capacidade de migração e adesão e formação de colônias. Além disso, nossos resultados sugerem que estes efeitos são mediados pela indução de quebras simples no DNA e apoptose com parada de ciclo celular em G2/M. Portanto, nossos resultados sugerem um papel para a inclusão de Olaparib no tratamento do CCR: (1) em combinação com 5-FU para células de CCR com deficiência de MMR e (2) em monoterapia para células de CCR com proficiência em MMR.pt_BR
dc.description.abstract-enThe progresses in colorectal cancer (CRC) treatment include the identification of deficiencies in Mismatch Repair (MMR) pathway to predict the benefit of adjuvant 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin and, more recently, to immunotherapy. Despite 5-FU-based chemotherapy regimens are still the cornerstone of CRC therapeutic approaches, it is considered unspecific and suboptimal, drawing attention to the need of new strategies. A growing body of evidences have been suggesting new rationale for the use of Poly-(ADP-ribose) polymerase inhibitors, such as Olaparib, beyond tumors with intrinsic deficiencies in Homologous Recombination Repair (HRR), particularly in combination to DNA damaging agents. Here, add new evidences on Olaparib-mediated 5-FU cytotoxicity in CRC cells and how it occurs in a MMR-dependent fashion. Additionally, we report genotoxicity and antineoplastic effects induced by Olaparib monotherapy in MMR proficient CRC cells. We observed that MMR deficient cells, due to loss of hMLH1 and hMSH3 are more sensitive to 5-FU and Olaparib combination than MMR proficient cells. Beyond that our results suggest that these effects are mediated by induction of DNA strand breaks which generates G2/M cell cycle arrest and, ultimately, lids to and increase in apoptosis. Thus, our results suggest a role for inclusion of Olaparib for CRC treatment: (1) in combination with 5-FU for MMR deficient CRC and (2) as monotherapy for MMR proficient CRC.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES; CNPq; FAPERGSpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1516
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresAdobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/pt_BR
dc.subjectNeoplasias Colorretaispt_BR
dc.subjectReparo do DNApt_BR
dc.subjectReparo de Erro de Pareamento de DNApt_BR
dc.subjectFluoruracilapt_BR
dc.subjectPoli(ADP-Ribose) Polimerase-1pt_BR
dc.subject[en] Colorectal Neoplasmsen
dc.subject[en] DNA Repairen
dc.subject[en] DNA Mismatch Repairen
dc.subject[en] Fluorouracilen
dc.subject[en] Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitorsen
dc.titleInfluência da via de reparo de malpareamento na citotoxicidade do 5-fluorouracil mediada por um inibidor de PARP em células de câncer colorretalpt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
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