Influência da via de reparo de malpareamento na citotoxicidade do 5-fluorouracil mediada por um inibidor de PARP em células de câncer colorretal

Abstract

O progresso no tratamento do câncer colorretal (CCR) inclui a identificação da deficiência da via de reparo de malpareamento (MMR) para a predição do benefício do tratamento adjuvante com 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatina, e, mais recentemente, imunoterapia. Apesar de os regimes utilizando 5-FU ainda serem o pilar da abordagem terapêutica contra o CCR, são considerados inespecíficos e subótimos, o que chama atenção para necessidade do desenvolvimento de novas estratégias. Um corpo crescente de evidências tem sugerido um novo racional para o uso de inibidores de poli-(ADP-ribose) polimerase (PARPi), como o Olaparib, em tipos de tumores além dos tumores com deficiências intrínsecas na via de reparo de recombinação homóloga (HR), particularmente em combinação com agentes indutores de dano ao DNA. Aqui apresentamos novas evidências na citotoxicidade de 5-FU mediada por Olaparib em células de CCR e como ocorre de maneira dependente de MMR. Além disso, reportamos efeitos genótoxicos e antineoplásicos induzidos pela monoterapia de Olaparib em células de CCR proficientes em MMR. Observamos que células com deficiência em MMR, devido à perda de hMLH1 e hMSH3, são mais sensíveis a combinação de 5-FU e Olaparib do que células de CCR proficientes em MMR. Identificamos efeitos sinérgicos entre 5-FU e Olaparib em células com deficiência de MMR que prejudica características de agressividade tumoral como capacidade de migração e adesão e formação de colônias. Além disso, nossos resultados sugerem que estes efeitos são mediados pela indução de quebras simples no DNA e apoptose com parada de ciclo celular em G2/M. Portanto, nossos resultados sugerem um papel para a inclusão de Olaparib no tratamento do CCR: (1) em combinação com 5-FU para células de CCR com deficiência de MMR e (2) em monoterapia para células de CCR com proficiência em MMR.