Polimorfismos das DNA metiltransferases em doenças neurodegenerativas

Abstract

Introdução: Doença de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas mais prevalentes na população. Ambas podem ter um início precoce, em geral com fatores genéticos definidos, ou manifestarem-se com um início tardio, frequentemente sem influência genética. São consideradas doenças de etiopatologia complexa, tendo em vista que apresentam aspectos genéticos, somados a fatores ambientais. Nesse sentido, mecanismos epigenéticos envolvidos no desenvolvimento da DA e DP têm sido recentemente investigados. Dentre esses mecanismos, a metilação de DNA é um dos principais processos de modificação epigenética, realizado por enzimas específicas, tais como DNA (citosina-5-)-metiltransferase 1 (DNMT1) e DNA (citosina-5-)-metiltransferase 3 beta (DNMT3B). Objetivos: Investigar a associação de polimorfismos nos genes que codificam as enzimas DNMT1 e DNMT3B com a doença de Alzheimer e Parkinson, em indivíduos com início tardio da doença, comparando com controles saudáveis. Material e Métodos: Os dados foram coletados em um serviço universitário de atenção terciária. Foram investigados 102 pacientes com DA (seguindo os critérios da NINCDS/ARDA), comparando com 108 controles com envelhecimento saudável. Além disso, investigou-se 214 pacientes com DP (utilizando os critérios do Critérios UK Brain Bank) e 308 controles sem a patologia. Para os dois estudos, o DNA foi obtido a partir de sangue total, e genótipos foram detectados por ensaio de discriminação alélica utilizando sondas MGB TaqMan® em PCR tempo real. Os polimorfismos foram estudados rs2162560 e rs759920 (DNMT1) e rs998382, rs2424913 e rs2424932 (DNMT3B). Resultados: o haplótipo TGG no gene DNMT3B mostrou associação significativa com a doença de Alzheimer. Os indivíduos que carreiam o haplótipo TGG apresentam um risco aumentado de doença de Alzheimer (OR = 3.03 ; IC de 95% 1.63-5.63 ; p < 0.001). Na população de pacientes com DP, comparado a controles saudáveis, evidenciou-se que a presença do alelo T (rs2424913) do gene DNMT3B aumenta em 1,8 vezes o risco de um paciente possuir o diagnóstico dessa patologia (indivíduos CT e TT: OR = 1.80 ; IC de 95% 1.16 - 2.81 ; p = 0.009). Em ambos os grupos de pacientes investigados, não houve relação significativa com os polimorfismos investigados para a enzima DNMT1. Conclusão: até onde se tem conhecimento, esses são os primeiros achados correlacionando polimorfismos das DNA-metiltransferases e a ocorrência de duas das principais doenças neurodegenerativas. Estes polimorfismos da DNMT3B podem interagir com o impulso epigenético determinado pela idade, conferindo então um risco para DA e para DP.