Polimorfismos das DNA metiltransferases em doenças neurodegenerativas

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dc.contributor.advisorPádua, Analuiza Camozzato de
dc.contributor.authorPezzi, Júlio Carlos
dc.date.accessioned2016-10-25T19:08:36Z
dc.date.accessioned2023-10-09T16:32:15Z
dc.date.available2016-10-25T19:08:36Z
dc.date.available2023-10-09T16:32:15Z
dc.date.date-insert2016-10-25
dc.date.issued2016
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: Doença de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) são as duas doenças neurodegenerativas mais prevalentes na população. Ambas podem ter um início precoce, em geral com fatores genéticos definidos, ou manifestarem-se com um início tardio, frequentemente sem influência genética. São consideradas doenças de etiopatologia complexa, tendo em vista que apresentam aspectos genéticos, somados a fatores ambientais. Nesse sentido, mecanismos epigenéticos envolvidos no desenvolvimento da DA e DP têm sido recentemente investigados. Dentre esses mecanismos, a metilação de DNA é um dos principais processos de modificação epigenética, realizado por enzimas específicas, tais como DNA (citosina-5-)-metiltransferase 1 (DNMT1) e DNA (citosina-5-)-metiltransferase 3 beta (DNMT3B). Objetivos: Investigar a associação de polimorfismos nos genes que codificam as enzimas DNMT1 e DNMT3B com a doença de Alzheimer e Parkinson, em indivíduos com início tardio da doença, comparando com controles saudáveis. Material e Métodos: Os dados foram coletados em um serviço universitário de atenção terciária. Foram investigados 102 pacientes com DA (seguindo os critérios da NINCDS/ARDA), comparando com 108 controles com envelhecimento saudável. Além disso, investigou-se 214 pacientes com DP (utilizando os critérios do Critérios UK Brain Bank) e 308 controles sem a patologia. Para os dois estudos, o DNA foi obtido a partir de sangue total, e genótipos foram detectados por ensaio de discriminação alélica utilizando sondas MGB TaqMan® em PCR tempo real. Os polimorfismos foram estudados rs2162560 e rs759920 (DNMT1) e rs998382, rs2424913 e rs2424932 (DNMT3B). Resultados: o haplótipo TGG no gene DNMT3B mostrou associação significativa com a doença de Alzheimer. Os indivíduos que carreiam o haplótipo TGG apresentam um risco aumentado de doença de Alzheimer (OR = 3.03 ; IC de 95% 1.63-5.63 ; p < 0.001). Na população de pacientes com DP, comparado a controles saudáveis, evidenciou-se que a presença do alelo T (rs2424913) do gene DNMT3B aumenta em 1,8 vezes o risco de um paciente possuir o diagnóstico dessa patologia (indivíduos CT e TT: OR = 1.80 ; IC de 95% 1.16 - 2.81 ; p = 0.009). Em ambos os grupos de pacientes investigados, não houve relação significativa com os polimorfismos investigados para a enzima DNMT1. Conclusão: até onde se tem conhecimento, esses são os primeiros achados correlacionando polimorfismos das DNA-metiltransferases e a ocorrência de duas das principais doenças neurodegenerativas. Estes polimorfismos da DNMT3B podem interagir com o impulso epigenético determinado pela idade, conferindo então um risco para DA e para DP.pt_BR
dc.description.abstract-enBackground: Alzheimer 's disease (AD) and Parkinson's (PD) are the two most prevalent neurodegenerative diseases in the population. Both can have an early onset, usually with defined genetic factors, or express with a late onset, often without genetic influences. These disorders are considered to have a complex etiopathology having genetic and environmental factors acting. In this sense, epigenetic mechanisms, involved in the development of AD and PD, has recently been investigated. Among these mechanisms, DNA methylation is one of the main epigenetic modification process, mediated by specific enzymes such as DNA-(cytosine-5)-methyltransferase 1 (DNMT1) and DNA-(cytosine-5)methyltransferase 3 beta (DNMT3B). Objectives: the aim was to investigate the association between polymorphisms in genes encoding DNMT1 and DNMT3B in AD and PD in individuals with late onset of the disease compared to healthy controls. Methods: Data were collected in a university reference care service. Was investigated 102 patients (following NINCDS/ARDA criteria) compared to 108 elderly healthy controls. Furthermore, it was investigated 214 patients with PD (using Brain Bank UK criteria) and 308 controls without pathology. For both studies, DNA was obtained from whole blood and genotypes were detected by allelic discrimination assay using TaqMan MGB probes in real time PCR. The polymorphisms studied were rs2162560 and rs759920 (DNMT1), and rs998382, rs2424913 and rs2424932 (DNMT3B). Results: TGG haplotype in DNMT3B gene was significantly associated with Alzheimer's disease. Carriers of the DNMT3B TGG haplotype were associated with AD (OR = 3.03, 95% CI 1.63 to 5.63, p < 0.001). The population of PD patients, compared to healthy controls, showed that the presence of T allele (rs2424913) in DNMT3B gene increases at 1.8 times the risk of a patient has the diagnosis of this pathology (CT and TT Individuals: OR = 1.80; 95% CI 1.16 - 2.81, p = 0.009). In both studies, there was no significant relationship with the polymorphisms investigated for enzyme DNMT1. Conclusion: as far as is known, these are the first findings correlating polymorphisms of DNA methyltransferases and the occurrence of two major neurodegenerative diseases. These DNMT3B polymorphisms may interact with epigenetic impulse determined by age, conferring a risk for AD and PD.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES, CNPqpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/430
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresAdobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediato*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectDoença de Parkinsonpt_BR
dc.subjectDoença de Alzheimerpt_BR
dc.subjectEpigenômicapt_BR
dc.subjectPolimorfismo de Nucleotídeo Únicopt_BR
dc.subject[en] Parkinson Diseaseen
dc.subject[en] Alzheimer Diseaseen
dc.subject[en] Epigenomicsen
dc.subject[en] Polymorphism, Single Nucleotideen
dc.titlePolimorfismos das DNA metiltransferases em doenças neurodegenerativaspt_BR
dc.typeTesept_BR
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