O Papel da ubiquitina ligase Marchf1 durante o desenvolvimento de células dendríticas e na geração da resposta imune antitumoral

Abstract

Marchf ligases são enzimas da família das ubiquitina ligases E3, responsáveis por ubiquitinar proteínas e direcioná-las para a degradação pelo proteassomo. Marchf1 ubiquitina as moléculas MHC II e CD86, responsáveis pelos sinais 1 e 2 de ativação de células T naive pelas células apresentadoras de antígeno (APCs), como células dendríticas (DCs). Marchf1 tem um papel importante na regulação de respostas em modelos de asma e transplante, no entanto seu papel na regulação da resposta imune durante o crescimento tumoral ainda é desconhecido. Neste trabalho, investigamos o papel da Marchf1 nos modelos tumorais murinos de melanoma B16-OVA e adenocarcinoma de cólon MC38, usando animais geneticamente deficientes em Marchf1 (Marchf1 -/- ). Observamos que a ausência de Marchf1 tanto no hospedeiro como especificamente em DCs (animais CD11cCreMarchf1fl/fl) resultou em um maior crescimento tumoral nos dois modelos. Isso foi acompanhado por uma redução da resposta específica de células T CD8+ e de DCs convencionais do tipo 1 (cDC1s) no microambiente tumoral e em tecidos linfoides secundários. A resposta desses animais à imunoterapia com anticorpos anti-PD1 e antiCTLA-4 também ficou diminuída. Uma investigação mais aprofundada revelou que a falta de Marchf1 nas cDC1s não altera sua capacidade de apresentar antígenos a células T específicas, nem resulta em diminuição da sua sobrevivência nos tecidos em comparação com os animais controle. Contudo, ao analisar o desenvolvimento das DCs em animais Marchf1-/- , foi possível observar um menor número de precursores das cDCs (pré-cDCs) na medula óssea e nos tecidos linfoides secundários. O tratamento dos animais com a citocina Ftl3L resultou na restauração do controle do crescimento tumoral semelhante aos animais controles, bem como na recuperação da resposta T CD8+ efetora e de níveis normais de cDC1s. Nossos resultados indicam que o desenvolvimento normal de precursores de DCs na medula óssea, bem como a infiltração de cDC1s no microambiente tumoral é dependente de mecanismos que necessitam da expressão da ubiquitina ligase Marchf1 em DCs. E que ao menos alguns desses mecanismos podem ser restaurados com o tratamento com Ftl3L. Além do mais, observamos resultados similares em outro modelo dependente de células T CD8+, o modelo de transplante de coração. Portanto, podemos concluir que Marchf1 é necessária para a indução de uma resposta imune efetora funcional.