O Papel da ubiquitina ligase Marchf1 durante o desenvolvimento de células dendríticas e na geração da resposta imune antitumoral

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dc.contributor.advisorBonorino, Cristina Beatriz Cazabuenapt_BR
dc.contributor.advisor-coBorges, Thiago de Jesuspt_BR
dc.contributor.authorLima, Karina Rodriguespt_BR
dc.contributor.departmentPrograma de Pós-Graduação em Biociênciaspt_BR
dc.date.accessioned2025-01-28T13:15:23Z
dc.date.available2025-01-28T13:15:23Z
dc.date.date-insert2025-01-28
dc.date.issued2024-10-11
dc.descriptionTese (Doutorado) - Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractMarchf ligases são enzimas da família das ubiquitina ligases E3, responsáveis por ubiquitinar proteínas e direcioná-las para a degradação pelo proteassomo. Marchf1 ubiquitina as moléculas MHC II e CD86, responsáveis pelos sinais 1 e 2 de ativação de células T naive pelas células apresentadoras de antígeno (APCs), como células dendríticas (DCs). Marchf1 tem um papel importante na regulação de respostas em modelos de asma e transplante, no entanto seu papel na regulação da resposta imune durante o crescimento tumoral ainda é desconhecido. Neste trabalho, investigamos o papel da Marchf1 nos modelos tumorais murinos de melanoma B16-OVA e adenocarcinoma de cólon MC38, usando animais geneticamente deficientes em Marchf1 (Marchf1 -/- ). Observamos que a ausência de Marchf1 tanto no hospedeiro como especificamente em DCs (animais CD11cCreMarchf1fl/fl) resultou em um maior crescimento tumoral nos dois modelos. Isso foi acompanhado por uma redução da resposta específica de células T CD8+ e de DCs convencionais do tipo 1 (cDC1s) no microambiente tumoral e em tecidos linfoides secundários. A resposta desses animais à imunoterapia com anticorpos anti-PD1 e antiCTLA-4 também ficou diminuída. Uma investigação mais aprofundada revelou que a falta de Marchf1 nas cDC1s não altera sua capacidade de apresentar antígenos a células T específicas, nem resulta em diminuição da sua sobrevivência nos tecidos em comparação com os animais controle. Contudo, ao analisar o desenvolvimento das DCs em animais Marchf1-/- , foi possível observar um menor número de precursores das cDCs (pré-cDCs) na medula óssea e nos tecidos linfoides secundários. O tratamento dos animais com a citocina Ftl3L resultou na restauração do controle do crescimento tumoral semelhante aos animais controles, bem como na recuperação da resposta T CD8+ efetora e de níveis normais de cDC1s. Nossos resultados indicam que o desenvolvimento normal de precursores de DCs na medula óssea, bem como a infiltração de cDC1s no microambiente tumoral é dependente de mecanismos que necessitam da expressão da ubiquitina ligase Marchf1 em DCs. E que ao menos alguns desses mecanismos podem ser restaurados com o tratamento com Ftl3L. Além do mais, observamos resultados similares em outro modelo dependente de células T CD8+, o modelo de transplante de coração. Portanto, podemos concluir que Marchf1 é necessária para a indução de uma resposta imune efetora funcional.pt_BR
dc.description.abstract-enMarchf ligases are enzymes belonging to the E3 ubiquitin ligase family, responsible for ubiquitinating proteins and directing them to proteasomal degradation. Marchf1 ubiquitinates MHC II molecules and CD86, which are crucial for the activation of naive T cells by antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells (DCs). While Marchf1 plays an important role in regulating responses in asthma and transplant models, its role in immune regulation during tumor growth remains unknown. In this study, we investigated the role of Marchf1 in murine tumor models of B16-OVA melanoma and MC38 colon adenocarcinoma, using animals genetically deficient in Marchf1 (Marchf1- /- ). We observed that the absence of Marchf1, both in the host and specifically in DCs (CD11cCreMarchf1fl/fl animals), resulted in increased tumor growth in both models. This was accompanied by a reduction in CD8+ T cell responses and conventional type 1 DCs (cDC1s) in the tumor microenvironment and secondary lymphoid tissues. The response of these animals to immunotherapy with anti-PD1 and anti-CTLA-4 antibodies was also diminished. Further investigation revealed that the lack of Marchf1 in cDC1s did not alter their capacity to present antigens to specific T cells, nor did it result in decreased survival in tissues compared to control animals. However, analysis of DC development in Marchf1-/- animals showed a reduced number of cDC1 precursors (pre-cDCs) in the bone marrow and secondary lymphoid tissues. Treatment of these animals with the cytokine Flt3L restored tumor growth control to levels similar to control animals, as well as the recovery of CD8+ effector T cell responses and normal cDC1 levels. Our results indicate that the normal development of DC precursors in the bone marrow and the infiltration of cDC1s into the tumor microenvironment depend on mechanisms requiring Marchf1 ubiquitin ligase expression in DCs. Moreover, we observed similar results in another CD8+ T cell-dependent model, the heart transplant model. Therefore, we can conclude that Marchf1 is required for the induction of a functional effector immune response.en
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/3188
dc.language.isopt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Reader
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/
dc.subjectCélulas Dendríticaspt_BR
dc.subjectTumorpt_BR
dc.subjectMarchf1pt_BR
dc.subject[en] Dendritic Cellsen
dc.subject[en] Tumoren
dc.subject[en] Marchf1en
dc.titleO Papel da ubiquitina ligase Marchf1 durante o desenvolvimento de células dendríticas e na geração da resposta imune antitumoralpt_BR
dc.typeTesept_BR
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