Química Medicinal - TCC
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Navegando Química Medicinal - TCC por Autor "Braun, Rodrigo Ligabue"
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Item Febres hemorrágicas sul-americanas: triagem de candidatos a antivirais para infecções emergentes(Wagner Wessfll, 2022) Castro, Marthina Oliveira de; Braun, Rodrigo Ligabue; Botelho, Viviane RodriguesAtualmente, é relatado que ao menos cinco arenavírus do Novo Mundo (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá e Chapare) causam febre hemorrágica na América do Sul. Todos esses cinco arenavírus são capazes de infectar humanos e possuem o domínio final P[T/S]AP em sua proteína Z. Esse domínio interage com o gene Tsg101 do complexo proteico ESCRT-I humano para realizar o brotamento do vírion pela membrana celular, permitindo a contínua infecção viral nas células do hospedeiro. Dessa forma, impedir que o vírus se reproduza através da inibição dessa interação é um possível alvo a ser explorado para o desenvolvimento de antivirais. Pensando nisso, Lu et al. (2014) realizaram uma triagem virtual para encontrar compostos biologicamente ativos que possam realizar tal feito; com isso, o composto 4816- 0013 foi obtido, apresentando bons resultados in vitro. No presente trabalho, foram realizados testes e análises in silico para o desenho racional de candidatos a antivirais capazes de combater arenavírus causadores de febres hemorrágicas sul-americanas. Por meio de estratégias computacionais de predição, uma biblioteca de selenilindóis análogos ao composto 4816-0013 foi analisada, verificando as moléculas que apresentariam os melhores resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos para serem selecionadas a passar às próximas fases de ensaios computacionais, de síntese e de testes in vitro. Com a obtenção das sequências de aminoácidos da proteína Z, foi realizado o alinhamento, a correspondente reconstrução filogenética e a análise evolutiva dos arenavírus do Novo Mundo. A avaliação da biblioteca de análogos passou, ao fim, por testes in silico, permitindo a eliminação dos compostos que apresentaram maior toxicidade. Como perspectivas, vislumbra-se a realização da incorporação de dados estruturais em simulações de afinidade entre os compostos e os alvos.Item Prospecting molecular targets aiming topical treatment of human melanoma(2022-02-11) Peruzzo Neto, Antonio Vicente; Braun, Rodrigo Ligabue; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira; Departamento de Clínica MédicaO melanoma humano é caracterizado por uma disfunção na regulação dos melanócitos, afetando o seu crescimento e proliferação. Quando não está em equilíbrio, a produção desenfreada de melanócitos pode causar tumores malignos e provocar metástases, sendo o melanoma tratado como o câncer de pele de pior prognóstico. Assim, a ideia de estudar a aplicação do medicamento diretamente no ambiente tumoral pode contribuir para o surgimento de novos protocolos de tratamento para doenças de pele. Para garantir que os medicamentos possam ser utilizados como tratamento tópico, é necessário conhecer os receptores e/ou proteínas expressos no ambiente tumoral que desempenham um papel no desenvolvimento do câncer. Com essas estruturas conhecidas, sua afinidade e interações com medicamentos podem ser estimadas por meio de docking molecular. Os resultados sugerem que os medicamentos anticâncer têm relativa afinidade por algumas enzimas produzidas nos melanócitos e que podem funcionar no tratamento tópico se forem capazes de inibir a atividade dessas proteínas.Item Terapia de combinação de antipsicóticos para esquizofrenia: papel emergente para nanotecnologia(Wagner Wessfll, 2022) Silveira, Pedro Leardin; Aguirre, Tanira Alessandra Silveira; Braun, Rodrigo LigabueO tratamento para a esquizofrenia é muito discutido atualmente, essa definida como uma doença mental grave, debilitante e crônica, inclui sintomas que adicionam algo às funções normais (como alucinações) e outros que causam uma perda delas (como apatia). A polifarmácia de antipsicóticos é uma alternativa moderna para a manutenção do bem-estar do paciente, seja essa feita com antipsicóticos típicos ou atípicos, e que preferencialmente neste trabalho, será discutida a associação medicamentosa entre a Risperidona e Olanzapina, dois fármacos atípicos amplamente utilizados na última década. Além da inovação dessa associação, a utilização de uma entrega mais efetiva de fármacos também se faz urgente, e sabe-se através de novos estudos que o uso de nanopartículas oferece maior especificidade na entrega do fármaco, uma menor dose requerida e possivelmente uma redução nos efeitos indesejados aos pacientes. Para isso, através de uma revisão bibliográfica e predições computacionais de ADMETox, foram coletados e discutidos dados acerca do tema, envolvendo o tratamento da esquizofrenia com estratégia da polifarmácia, uso de nanopartículas e de vias de administração mais favoráveis à passagem dos fármacos pela barreira hematoencefálica. Os resultados reportados em artigos científicos e em relatórios de estudos clínicos comprovaram o sucesso da eficácia dos fármacos citados quando coadministrados. De acordo com os escores BPRS (Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica) relatados, todos pacientes indicaram uma redução abundante dos sintomas positivos (delírios e alucinações) e da melhora dos sintomas negativos (isolamento e apatia) quando comparada à outras combinações de fármacos antipsicóticos. Além disso, foram encontrados estudos que investigaram os efeitos de diferentes fenótipos de citocromos P450 (CYP) 2D6 e 3A acerca da Risperidona em combinação com a Olanzapina. Foi relatado que não houve alteração nos níveis do primeiro fármaco citado, sendo considerado satisfatório o resultado obtido, justificado ainda mais pelo fato que o segundo fármaco possui baixas interações medicamentosas. Uma estratégia discutida para contornar a barreira hematoencefálica é a utilização de nanopartículas de núcleo lipídico (NLC), lipídicas sólidas (NLS) e lipossomas. A administração de antipsicóticos utilizando NLC pode ser exemplificada por um dos fármacos descritos no trabalho, a Olanzapina. O uso do polímero PCL (policaprolactona) em formulações NLC mostrou-se eficaz em aumentar a eficácia terapêutica, maximizando a adesão dos pacientes à terapia com antipsicóticos. Além disso, os dados encontrados comprovaram a estabilidade da Olanzapina encapsulada no núcleo oleoso das NLC, consequência da sua baixa solubilidade em água. O oposto também ocorre, e pôde ser exemplificado através das formulações lipossomais contendo Risperidona, que também possui caráter lipofílico, e apresentou uma baixa quantidade do fármaco no núcleo lipossomal, já que este apresenta características hidrofílicas. Outros autores também desenvolveram formulações NLS para entrega de Olanzapina, em que as diferenças encontradas foram atribuídas a estrutura física dos constituintes utilizados, em que os que contém mais cadeias alifáticas (como o tripalmitato de glicerina (GTP)) promovem um núcleo menos ordenado, abrindo mais espaço para incorporação do fármaco entre os ácidos graxos. Na busca de alternativas para entrega direta de fármacos, com objetivo de direcioná-los ao cérebro e fornecer liberação sustentada deles, o uso de soluções intranasais como via de administração mostra-se promissor. Um estudo utilizando-se o fármaco Olanzapina constatou, através de experimentos farmacocinéticos in vivo, que soluções por via intranasal aumentam 10,9 vezes a captação de nanopartículas, quando comparadas às soluções do mesmo fármaco administradas por via intravenosa. Apenas um dos autores estudados avaliou a permeação da barreira hematoencefálica de suas nanopartículas, indicando que esses parâmetros não são comumente avaliados, em grande parte devido a sua complexidade e custo. Assim sendo, a modelagem computacional é vista como uma alternativa para elucidar e avaliar as variáveis da barreira, prevendo a permeabilidade do fármaco in silico. Resultados de diferentes estudos clínicos sugerem que a coadministração é uma alternativa de sucesso para o tratamento da esquizofrenia e seu espectro. Contudo, não foram encontradas na literatura nanopartículas que abrangessem os dois fármacos de forma conjunta, demonstrando o potencial inovador do tema. Oferecendo através da nanotecnologia maior especificidade de drug delivery, menor dose necessária e a possível redução nos efeitos adversos enfrentados pelos pacientes.