Estudos estruturais do complexo enzimático mTOR (mechanistic target of rapamycin) com abordagem in silico para delineamento de estratégias para desenvolvimento racional de inibidores do complexo enzimático

Abstract

A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sinalização intracelular importante na regulação do ciclo celular que responde a múltiplas questões nutricionais e ambientais. A desregulação dessa via está envolvida em múltiplas patologias humanas. A mTOR (mechanistic target of rapamycin) constitui a principal enzima que exerce o controle intermediário da via de sinalização e a sua ativação depende principalmente do acoplamento da subunidade mLst8 (mammalian lethal with Sec13 protein 8). Dada a importância da ligação mTOR-mLst8 no mecanismo de ativação da mTOR, à escassez de estudos direcionados a compreender o comportamento da quinase frente a esse acoplamento, a exploração das características da interação proteína proteína na interface mTOR-mLst8 e o intuito de fornecer conhecimento para o desenvolvimento de novad estratégias de controle da via metabólica, neste trabalho empregamos dinâmica molecular com modelos coarse-grained para obter trajetórias do sistema mTOR-mLst8 a fim de avaliar as características da ligação mTOR-mLst8 e o perfil de ligação através de cálculos de energia livre, decomposição energética por resíduo e identificação de ligações de hidrogênio na interface mTOR-mLst8.