Influência do sistema de reparo do DNA sobre o prognóstico e a resposta à quimioterapia no câncer colorretal
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Data
2016
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Resumo
O reparo do DNA inadequado causado pela ineficiência de uma das suas vias - como o
reparo por excisão de bases (BER), reparo de malpareamento (MMR) e reparo por excisão de
nucleotídeos (NER) - é conhecido por ter influência nos resultados clínicos e patológicos de
vários tipos de câncer e contribuir para a resistência à quimioterapia. O desequilíbrio em
diferentes passos destas vias, como consequência da expressão demasiado alta ou baixa de
algum dos seus componentes, pode influenciar no destino de células neoplásicas de diferentes
maneiras, tais como através da perturbação do metabolismo, o acúmulo de intermediários
tóxicos e a evasão da morte celular, o que, ao final, pode configurar-se em um papel
determinante na sobrevida dos pacientes. Este estudo caracterizou os perfis de expressão das
principais vias do sistema de reparo do DNA em tumores colorretais e sua associação com
características clínicas e patológicas. Além disso, avaliou, in vitro, os possíveis mecanismos
que podem estar associados à agressividade do tumor e com a resposta à quimioterapia. O
desenho do estudo incluiu dois braços: (1) clínico: Setenta pares de tumores colorretais
esporádicos e mucosas intestinais saudáveis adjacentes pareados foram avaliados em relação à
expressão gênica e proteica das vias de reparo direto, MMR, BER e NER e sua associação com
características clínicas e patológicas. (2) in vitro: células colorretais deficientes em MMR e
que superexpressavam as enzimas MPG ou XRCC1 da via BER foram tratados com os
quimioterápicos 5-fluoracil e temozolomida e avaliadas quanto à sua viabilidade e metabolismo
energético. Nossos dados clínicos mostraram que a superexpressão dos componentes das vias
BER e NER foram associados com características tumorais e desfechos patológicos mais
agressivos em pacientes com câncer colorretal (presença de invasão linfática e perineural;
tumores pouco diferenciados; escores TNM mais elevados). In vitro, a superexpressão de
MPG, mas não de XRCC1, nas células MMR deficientes provocou um aumento da
sensibilidade tanto a 5-fluoracil, como a temozolomida através da depleção de ATP e acúmulo
de lactato. Este trabalho demonstra, portanto, que as vias de reparo de DNA apresentam um
padrão de expressão heterogêneo e, frequentemente o aumento da sua expressão associa-se
com diversos desfechos clínicos e patológicos negativos. No entanto, as alterações nas
expressões de genes e proteínas do BER parecem conduzir a um desequilíbrio desta via, que
pode ser explorado como uma ferramenta para um design terapêutico mais preciso. Finalmente,
propõe-se mais investigações sobre a eficácia da temozolomida no tratamento do câncer
colorretal, através da exploração do crosstalk entre MMR e BER e a disfunção do metabolismo.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Câncer Colorretal, Reparo do DNA, Prognóstico, 5-Fluorouracil, Temozolomida, Metabolismo Energético, [en] Colorectal Neoplasms, [en] DNA Repair, [en] Prognosis, [en] Temozolomide, [en] Energy Metabolism