O papel multifacetado dos astrócitos associados ao tumor: análise da participação da sinalização adenosinérgica na progressão do glioblastoma
| dc.contributor.advisor | Braganhol, Elizandra | |
| dc.contributor.author | Debom, Gabriela Nogueira | |
| dc.contributor.department | Programa de Pós-Graduação em Biociências | |
| dc.date.accessioned | 2024-07-22T12:46:51Z | |
| dc.date.available | 2024-07-22T12:46:51Z | |
| dc.date.date-insert | 2024-07-22 | |
| dc.date.issued | 2024-03-21 | |
| dc.description | Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. | |
| dc.description.abstract | O glioblastoma (GB) é o tumor cerebral primário de maior incidência entre os adultos, apresentando um prognóstico devastador com uma média de sobrevida de apenas 12 – 15 meses. O microambiente tumoral (TME) desempenha um papel crucial na agressividade do GB, principalmente no estabelecimento de imunossupressão e evasão imune. Os astrócitos reativos presentes no TME podem favorecer a proliferação e invasão das células tumorais, contribuindo para o estabelecimento e avanço do tumor. Além disso, a adenosina, produzida pela enzima CD73 e expressa tanto por células tumorais como pelas demais células do TME, tem um papel crucial na imunomodulação do TME, sendo a inibição da CD73 eficaz na redução do crescimento e da agressividade do tumor. Considerando isso, o presente trabalho teve como objetivo principal avaliar os efeitos da sinalização adenosinérgica no microambiente estabelecido pelo GB, principalmente relacionado à influência dos astrócitos associados ao tumor. O capítulo 1 da presente tese traz uma revisão na literatura científica sobre o tema, onde investigou-se o papel dos diversos marcadores purinérgicos (enzimas e receptores) nos diferentes fenótipos de astrócitos reativos, sugerindo a via adenosinérgica como um novo alvo para a otimização da eficiência terapêutica do tratamento para o GB. Subsequente a isso, no capítulo 2 foi avaliado o efeito da adenosina na resistência in vitro ao tratamento com exposição à radiação ionizante (RI), um dos pilares da terapia utilizada em pacientes com GB. Para tal, foram utilizadas 3 diferentes linhagens celulares de GB. Nossos resultados sugerem que as células expostas à radiação apresentaram níveis mais elevados de expressão de CD73 e atividade enzimática. Além disso, fomos capazes de observar um efeito relevante na taxa de crescimento das células de GB após a exposição à RI combinada com um inibidor farmacológico de CD73. Esses resultados evidenciaram um efeito promissor na inibição da produção de adenosina no TME para aumentar a eficácia da radioterapia. Por fim, no capítulo 3 da presente tese foi investigado o papel do TME do GB sobre a reatividade astrocitária e as consequências dessa modulação sobre a progressão tumoral. Foram utilizadas amostras primárias provenientes de um modelo animal de indução de GB para a análise por meio da ferramenta de Single cell RNA-seq. Os resultados mostraram que os astrócitos provenientes de amostras do tumor, ou seja, os chamados astrócitos associados ao tumor (TAA), possuem um perfil transcricional único, relacionado a importantes marcadores associados à ativação de vias inflamatórias, como a resposta celular frente ao lipopolissacarídeo e o recrutamento de células imunes. Além 13 disso, é demonstrado também que a interação entre células tumorais e astrócitos contribui diretamente para a reatividade dos astrócitos associados ao tumor, influenciando a imunomodulação do TME. Em suma, os dados obtidos nos três capítulos desta tese indicam que a via adenosinérgica apresenta-se com um potencial para ser um novo alvo na otimização da eficiência terapêutica do tratamento usualmente escolhido como padrão ouro para o GB, além de lançar uma visão promissora sobre o papel dos astrócitos reativos na fisiopatologia do GB. | |
| dc.description.abstract-en | Glioblastoma (GB) is the most common primary brain tumor among adults, presenting a devastating prognosis with an average survival of only 12 - 15 months. The tumor microenvironment (TME) plays a crucial role in the aggressiveness of GB, particularly establishing immunosuppression and immune evasion. Reactive astrocytes present in the TME can promote the proliferation and invasion of tumor cells, contributing to the tumor establishment and progression. Adenosine, produced by the enzymatic activity of CD73, plays a crucial role in TME immunomodulation, and CD73 inhibition has been shown to be effective in reducing tumor growth and aggressiveness. Considering that, the present study aimed to evaluate the effects of adenosinergic signaling (mediated by adenosine) on the TME established by GB, particularly related to the influence of tumor-associated astrocytes on tumor progression. Chapter 1 provides a literature review investigating the role of purinergic markers (enzymes and receptors) in different phenotypes of reactive astrocytes, suggesting the adenosine pathway as a new target for optimizing therapeutic efficacy in GB treatment. Subsequently, in Chapter 2, the effect of adenosine on in vitro resistance to treatment with ionizing radiation (IR), one of the pillars in therapy for GB patients, was assessed using three different GB cell lines. Our results indicate that cells exposed to radiation showed higher levels of CD73 expression and enzymatic activity. Additionally, a significant effect on GB cell growth rate was observed after exposure to IR combined with a pharmacological CD73 inhibitor. These findings highlight a promising effect of inhibiting adenosine production in the TME for potential therapeutic advancement of radiotherapy. Finally, in chapter 3 of this thesis, the role of the GB TME in astrocyte reactivity and the consequences of this modulation on tumor progression were investigated. Primary samples from an animal model of GB were used for analysis using Single cell RNA-seq tool. The results showed that astrocytes from tumor samples, known as tumor-associated astrocytes (TAA), have a unique transcriptional profile, related to important markers associated with the activation of inflammatory pathways, such as cellular response to lipopolysaccharide and immune cell recruitment. Furthermore, it is also demonstrated that the interaction between tumor cells and astrocytes directly contributes to the reactivity of tumor-associated astrocytes, influencing TME immunomodulation. In summary, the data obtained in the three chapters of this thesis indicate that the adenosine pathway holds potential to be a new target in 15 optimizing the therapeutic efficiency of the treatment commonly chosen as the gold standard for GB, and provide a promising view on the role of reactive astrocytes in GB pathophysiology. | |
| dc.identifier.uri | https://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/2881 | |
| dc.language.iso | pt_BR | |
| dc.relation.requires | TEXTO - Adobe Reader | |
| dc.rights | Acesso Embargado | pt_BR |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/ | |
| dc.subject | Astrócitos | pt_BR |
| dc.subject | Adenosina | pt_BR |
| dc.subject | Microambiente tumoral | pt_BR |
| dc.subject | Glioblastoma | pt_BR |
| dc.subject | [en] Astrocytes | en |
| dc.subject | [en] Adenosine | en |
| dc.subject | [en] Tumor Microenvironment | en |
| dc.subject | [en] Glioblastoma | en |
| dc.title | O papel multifacetado dos astrócitos associados ao tumor: análise da participação da sinalização adenosinérgica na progressão do glioblastoma | |
| dc.type | Tese |
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