O papel multifacetado dos astrócitos associados ao tumor: análise da participação da sinalização adenosinérgica na progressão do glioblastoma
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Data
2024-03-21
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Resumo
O glioblastoma (GB) é o tumor cerebral primário de maior incidência entre os adultos, apresentando um prognóstico devastador com uma média de sobrevida de apenas 12 – 15 meses. O microambiente tumoral (TME) desempenha um papel crucial na agressividade do GB, principalmente no estabelecimento de imunossupressão e evasão imune. Os astrócitos reativos presentes no TME podem favorecer a proliferação e invasão das células tumorais, contribuindo para o estabelecimento e avanço do tumor. Além disso, a adenosina, produzida pela enzima CD73 e expressa tanto por células tumorais como pelas demais células do TME, tem um papel crucial na imunomodulação do TME, sendo a inibição da CD73 eficaz na redução do crescimento e da agressividade do tumor. Considerando isso, o presente trabalho teve como objetivo principal avaliar os efeitos da sinalização adenosinérgica no microambiente estabelecido pelo GB, principalmente relacionado à influência dos astrócitos associados ao tumor. O capítulo 1 da presente tese traz uma revisão na literatura científica sobre o tema, onde investigou-se o papel dos diversos marcadores purinérgicos (enzimas e receptores) nos diferentes fenótipos de astrócitos reativos, sugerindo a via adenosinérgica como um novo alvo para a otimização da eficiência terapêutica do tratamento para o GB. Subsequente a isso, no capítulo 2 foi avaliado o efeito da adenosina na resistência in vitro ao tratamento com exposição à radiação ionizante (RI), um dos pilares da terapia utilizada em pacientes com GB. Para tal, foram utilizadas 3 diferentes linhagens celulares de GB. Nossos resultados sugerem que as células expostas à radiação apresentaram níveis mais elevados de expressão de CD73 e atividade enzimática. Além disso, fomos capazes de observar um efeito relevante na taxa de crescimento das células de GB após a exposição à RI combinada com um inibidor farmacológico de CD73. Esses resultados evidenciaram um efeito promissor na inibição da produção de adenosina no TME para aumentar a eficácia da radioterapia. Por fim, no capítulo 3 da presente tese foi investigado o papel do TME do GB sobre a reatividade astrocitária e as consequências dessa modulação sobre a progressão tumoral. Foram utilizadas amostras primárias provenientes de um modelo animal de indução de GB para a análise por meio da ferramenta de Single cell RNA-seq. Os resultados mostraram que os astrócitos provenientes de amostras do tumor, ou seja, os chamados astrócitos associados ao tumor (TAA), possuem um perfil transcricional único, relacionado a importantes marcadores associados à ativação de vias inflamatórias, como a resposta celular frente ao lipopolissacarídeo e o recrutamento de células imunes. Além 13 disso, é demonstrado também que a interação entre células tumorais e astrócitos contribui diretamente para a reatividade dos astrócitos associados ao tumor, influenciando a imunomodulação do TME. Em suma, os dados obtidos nos três capítulos desta tese indicam que a via adenosinérgica apresenta-se com um potencial para ser um novo alvo na otimização da eficiência terapêutica do tratamento usualmente escolhido como padrão ouro para o GB, além de lançar uma visão promissora sobre o papel dos astrócitos reativos na fisiopatologia do GB.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Astrócitos, Adenosina, Microambiente tumoral, Glioblastoma, [en] Astrocytes, [en] Adenosine, [en] Tumor Microenvironment, [en] Glioblastoma