Análise da expressão dos genes de reparo do DNA no carcinoma papilar da tireoide
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Data
2017
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Resumo
O carcinoma papilar da tireoide (CPT) é responsável por até 80% dos tumores malignos da tireoide, sendo que a maioria dos pacientes apresentam um desfecho favorável. No entanto, 5% a 20% dos pacientes desenvolvem recorrência local e 10% apresentam metástases. Apesar da etiologia do CPT ainda ser desconhecida, a exposição à radiação ionizante é relatada como o principal fator de risco ambiental. Alguns polimorfismos foram descritos em genes envolvidos em sistemas de reparo do DNA, como XRCC1 (reparo de excisão de bases - BER), XPD (reparo de excisão de nucleotídeos - NER) e XRCC3 (recombinação homóloga - HR). Além disso, a hipermetilação do hMLH1 (reparo de mal pareamento - MMR) está associada à tumorigênese da tireoide promovida por mutações em BRAF. Deste modo, as alterações nos níveis de expressão gênica dos mecanismos de reparo do DNA podem estar associadas com o desenvolvimento e a progressão de tumores da tireoide. Considerando a carência de dados sobre o comportamento dos diferentes sistemas de reparo do DNA e a ausência de estudos pareados no CPT, o objetivo deste estudo foi investigar a expressão de genes representativos das principais vias de reparo do DNA, a presença da mutação BRAFV600E e suas associações com características clínico-patológicas. Trinta e duas amostras de CPT e tecido tireoidiano normal adjacente foram obtidas de pacientes submetidos à tireoidectomia total. A expressão gênica de MGMT (reparo direto); MLH1 e MSH2 (MMR); OGG1, APE1 e XRCC1 (BER); XPD (NER); XRCC2, XRCC3, RAD51 (HR); KU80 (junção de extremidades não homólogas - NHEJ) foi avaliada por PCR em tempo real. A expressão gênica foi calculada através do método ΔΔCT e normalizada através dos genes de controle interno, ACTB e B2M. A análise da expressão proteica de MGMT e XRCC2 em amostras de CPT foi realizada por imunohistoquímica. A mutação BRAFV600E foi investigada através de sequenciamento direto. A média de idade foi de 39,8 ± 14 anos e a proporção de mulheres foi de 87,5%. A mediana do tamanho do tumor foi de 2,4 cm (0,7-6,3). MGMT e XRCC2 tiveram, respectivamente, diminuição de 0,36 vezes (p=0,038) e aumento de 0,53 vezes (p=0,003) na expressão gênica quando comparado com o tecido normal adjacente. A diminuição da expressão do gene MGMT foi associada com tamanho tumoral inferior a 2 cm (p=0,040), presença de metástase em linfonodos (p=0,002) e risco intermediário de recorrência (p=0,002). A expressão proteica de XRCC2 foi associada com invasão local mínima (p=0,040). A mutação BRAFV600E foi encontrada em 59% dos casos e correlacionada com a expressão de MLH1 (p=0,037) e XPD (p=0,025). Estes resultados, particularmente para o MGMT, sugerem que diferentes níveis de expressão de genes de reparo do DNA estão associados à agressividade tumoral e podem ter um papel no prognóstico do CPT
Descrição
Palavras-chave
Carcinoma Papilar, Tireoide, Reparo do DNA, Expressão Gênica, BRAFV600E, Agressividade Tumoral, [en] Carcinoma, Papillary, [en] Thyroid Gland, [en] DNA Repair, [en] Gene Expression