Estudo prognóstico do sistema de reparo de quebras duplas do DNA em pacientes com câncer colorretal esporádico

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dc.contributor.advisorSaffi, Jeniferpt_BR
dc.contributor.advisor-coKalil, Antonio Nocchipt_BR
dc.contributor.advisor-coMeirelles, Natalia Motta Leguisamopt_BR
dc.contributor.authorAzambuja, Daniel de Barcellospt_BR
dc.date.accessioned2023-02-15T19:51:56Z
dc.date.accessioned2023-10-09T16:32:15Z
dc.date.available2023-02-15T19:51:56Z
dc.date.available2023-10-09T16:32:15Z
dc.date.date-insert2023-02-15
dc.date.issued2021
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: O câncer colorretal (CCR) ainda carece de biomarcadores que mitiguem inconsistências no estadiamento da doença e de novos alvos moleculares para expandir as opções terapêuticas. Análises genômicas de repositórios públicos têm identificado a presença de alterações na via de reparo por DNA de recombinação homóloga (HRR) em até 20% dos tumores colorretais. A caracterização da deficiência da via HRR (HRD) - causada por mutações patogênicas em genes centrais, como BRCA1/2 e PALB2 - permitiu o desenvolvimento de estratégias que mudaram a prática clínica para diversos tumores, mas não para o CCR. Portanto, a caracterização da HRR e da sua influência sobre o prognóstico do CCR é essencial para direcionar o desenvolvimento de biomarcadores e novos alvos terapêuticos. Objetivo: Avaliar o papel prognóstico da expressão de genes-chave da via HRR e as associações com aspectos clinicopatológicos em pacientes com CCR submetidos à cirurgia de ressecção. Métodos: amostras tumorais e saudáveis frescas de 86 pacientes com adenocarcinoma colorretal esporádico foram coletadas. Destas, 63 foram avaliadas para expressão gênica de genes-chave da HRR (RT-PCR) e status da via de reparo de malpareamento (MMR) (imuno-histoquímica). Foram exploradas as associações entre os dados moleculares e clinicopatológicos e o seu valor prognóstico em relação à sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) através da regressão de Cox. Resultados: Cinco dos sete principais genes HRR representativos foram expressos diferencialmente - MRE11A, RAD50, BARD1, BRCA1 e PALB2. Apenas a deficiência de MRE11A foi confirmada como um preditor independente de SG (HR: 5,48, IC 95% [1,26 - 19,04] p = 0,032). O status MRE11A foi identificado como um fator prognóstico independente em tumores com MMR proficiente (pMMR) (HR = 3,48 [IC 95% 1,97 - 12,45], p = 0,035), mas não MMR deficiente (dMMR). O maior tempo médio de SG foi observado em pacientes com MRE11A positivo/pMMR (64,1 meses), enquanto MRE11A positivo/dMMR apresentou a menor SG dentre os subgrupos (34,5 meses) avaliados. Conclusões: A expressão de MRE11A demonstrou-se um potencial preditor do prognóstico de CCR pMMR. Estes resultados podem fornecer racional para novas investigações de biomarcadores e abordagens terapêuticas direcionadas baseadas na expressão de MRE11A e no status de MMR.pt_BR
dc.description.abstract-enBackground: Colorectal cancer (CRC) still lacks of biomarkers to mitigate inconsistencies in staging and molecular targets to expand the therapeutic spectrum. Genomic analyzes from public databases have identified alterations in the DNA homologous recombination repair (HRR) pathway in up to 20% of CRC cases. The identification of HRR deficiency (HRD) – due to pathogenic mutations in core pathway genes, such as BRCA1/2 and PALB2 – have considerably changed the prognosis for several tumors, but not for CRC. Therefore, the characterization of HRR and its influence on CRC prognosis is crucial to pave the way for the development of biomarkers and new therapeutic targets. Objective: To evaluate the expression levels of key representative HRR genes in sporadic CRC and to investigate their prognostic value. Methods: Tumor specimens and matched healthy tissues from 86 patients with sporadic colorectal adenocarcinoma who underwent surgery were collected. Of these, 63 were assessed for gene expression of HRR key-components and MMR status. We explored the correlations of HRR gene expression with clinicopathological features, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS). Results: Five of seven key representative HRR genes were differentially expressed - MRE11A, RAD50, BARD1, BRCA1, and PALB2. Only MRE11A deficiency was confirmed as an independent predictor of OS (HR: 5.48, IC 95% [1.26 - 19.04] p= 0.032). MRE11A status was identified as an independent prognostic factor in proficient MMR (pMMR) CRC (HR= 3.48 [IC 95% 1.97 – 12.45], p= 0.035), but not in dMMR. Longest mean OS was observed in MRE11A positive/pMMR patients (64.1 months), while MRE11A positive/dMMR presented the shortest OS across subgroups (34.5 months). Conclusions: MRE11A expression is a potential predictor of pMMR CRC prognosis. These results may provide a rational for further investigations of novel biomarkers and therapeutic approaches based on MRE11 targeting for CRC.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/2027
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Após Período de Embargopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/*
dc.subjectCâncer Colorretalpt_BR
dc.subjectReparo de Quebras Duplaspt_BR
dc.subjectRecombinação Homólogapt_BR
dc.subjectInstabilidade de Microssatélitespt_BR
dc.subject[en] Colorectal Neoplasmsen
dc.subject[en] Homologous Recombinationen
dc.subject[en] Microsatellite Instabilityen
dc.titleEstudo prognóstico do sistema de reparo de quebras duplas do DNA em pacientes com câncer colorretal esporádicopt_BR
dc.typeTesept_BR
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