Estudo prognóstico do sistema de reparo de quebras duplas do DNA em pacientes com câncer colorretal esporádico
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Data
2021
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Resumo
Introdução: O câncer colorretal (CCR) ainda carece de biomarcadores que mitiguem
inconsistências no estadiamento da doença e de novos alvos moleculares para
expandir as opções terapêuticas. Análises genômicas de repositórios públicos têm
identificado a presença de alterações na via de reparo por DNA de recombinação
homóloga (HRR) em até 20% dos tumores colorretais. A caracterização da deficiência
da via HRR (HRD) - causada por mutações patogênicas em genes centrais, como
BRCA1/2 e PALB2 - permitiu o desenvolvimento de estratégias que mudaram a prática
clínica para diversos tumores, mas não para o CCR. Portanto, a caracterização da
HRR e da sua influência sobre o prognóstico do CCR é essencial para direcionar o
desenvolvimento de biomarcadores e novos alvos terapêuticos. Objetivo: Avaliar o
papel prognóstico da expressão de genes-chave da via HRR e as associações com
aspectos clinicopatológicos em pacientes com CCR submetidos à cirurgia de
ressecção. Métodos: amostras tumorais e saudáveis frescas de 86 pacientes com
adenocarcinoma colorretal esporádico foram coletadas. Destas, 63 foram avaliadas
para expressão gênica de genes-chave da HRR (RT-PCR) e status da via de reparo
de malpareamento (MMR) (imuno-histoquímica). Foram exploradas as associações
entre os dados moleculares e clinicopatológicos e o seu valor prognóstico em relação
à sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) através da regressão
de Cox. Resultados: Cinco dos sete principais genes HRR representativos foram expressos diferencialmente - MRE11A, RAD50, BARD1, BRCA1 e PALB2. Apenas a
deficiência de MRE11A foi confirmada como um preditor independente de SG (HR:
5,48, IC 95% [1,26 - 19,04] p = 0,032). O status MRE11A foi identificado como um
fator prognóstico independente em tumores com MMR proficiente (pMMR) (HR = 3,48
[IC 95% 1,97 - 12,45], p = 0,035), mas não MMR deficiente (dMMR). O maior tempo
médio de SG foi observado em pacientes com MRE11A positivo/pMMR (64,1 meses),
enquanto MRE11A positivo/dMMR apresentou a menor SG dentre os subgrupos (34,5
meses) avaliados. Conclusões: A expressão de MRE11A demonstrou-se um
potencial preditor do prognóstico de CCR pMMR. Estes resultados podem fornecer
racional para novas investigações de biomarcadores e abordagens terapêuticas
direcionadas baseadas na expressão de MRE11A e no status de MMR.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Câncer Colorretal, Reparo de Quebras Duplas, Recombinação Homóloga, Instabilidade de Microssatélites, [en] Colorectal Neoplasms, [en] Homologous Recombination, [en] Microsatellite Instability