Identificação de novos ligantes do receptor 5-HT1B por triagem virtual baseada em modelo farmacofórico 3D: em busca de um tratamento para dependência à cocaína

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dc.contributor.advisorCaceres, Rafael Andradept_BR
dc.contributor.authorBoita, Yasmin Aparecidapt_BR
dc.date.accessioned2023-02-06T14:22:35Z
dc.date.accessioned2023-10-09T13:21:42Z
dc.date.available2023-02-06T14:22:35Z
dc.date.available2023-10-09T13:21:42Z
dc.date.date-insert2023-02-06
dc.date.issued2021
dc.descriptionDissertação (Mestrado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractO consumo de cocaína tem aumentado no Brasil e no mundo. A ausência de um tratamento efetivo e evidências de estudos pré-clínicos e clínicos encorajam a investigação de possíveis ligantes do receptor 5-HT1B como alvo molecular para um futuro tratamento para dependência à cocaína. Portanto, a partir de três modelos farmacofóricos 3D baseados nas interações do alvo molecular e a ergotamina, um conhecido agonista desse receptor, utilizando a plataforma Pharmit, obteve-se, em diferentes bibliotecas comercialmente disponíveis um total de 88739 candidatas. Um filtro que seleciona apenas ligantes com características favoráveis a atingirem o SNC foi utilizado por meio da plataforma FAFdrugs, reduzindo para 590 candidatas a serem submetidas às simulações de docking. Esta avaliação, que foi realizada tanto pelo software Autodock 4.2 quanto pelo Vina, prediz a energia livre de ligação de cada ligante das bibliotecas analisadas e o receptor 5-HT1B de acordo com um protocolo estabelecido neste estudo. Com o propósito de avaliar a preferência de interação das candidatas que ocuparam as primeiras posições no ranking das metodologias propostas, realizou-se a simulação de docking destas com outros receptores serotoninérgicos. Além disso, foi avaliada a energia de ligação de dois antagonistas do receptor 5-HT1B com esse alvo, projetando simulações de competição pela interação. Foram analisadas, utilizando o PKCsm as propriedades ADMETox das candidatas com as mais baixas energias de ligação com o receptor 5-HT1B. Com estas análises foi possível verificar que ambas as metodologias de docking utilizadas apresentaram resultados equivalentes e que foi possível eleger cinco candidatas a ligantes que apresentam energia de ligação competitivas a da ergotamina, enquanto que os ligantes antagonistas apresentaram energia de ligação significativamente mais alta, indicando a preferência de interação das candidatas estudadas em face dos antagonistas. Também se observou que há maior possibilidade de interação das candidatas eleitas ao receptor 5-HT1B do que aos demais receptores serotoninérgicos testados.pt_BR
dc.description.abstract-enCocaine use has increased in Brazil and worldwide. The absence of an effective treatment and evidence from preclinical and clinical studies encourage the investigation of possible 5-HT1B receptor ligands as a molecular target for a future treatment for cocaine addiction. Therefore, from three 3D pharmacophoric models based on the interactions of the molecular target and ergotamine, a known agonist of this receptor, using the Pharmit platform, a total of 88739 candidates were obtained in different commercially available libraries. A filter that selects only ligands with favorable characteristics to reach the CNS was used through the FAFdrugs platform, reducing to 590 candidates to be submitted to docking simulations. This evaluation, which was performed both by Autodock 4.2 and by Vina software predicts the free energy of binding of each ligand in the analyzed libraries and the 5- HT1B receptor according to a protocol established in this study. With the purpose of evaluating the interaction preference of the candidates that occupied the first positions in the ranking of the proposed methodologies, a simulation of their docking with other serotonergic receptors was carried out. Furthermore, the binding energy of two 5-HT1B receptor antagonists with this target was evaluated, designing simulations of competition for the interaction. Using PKCsm the ADMETox properties of the candidates with the lowest binding energies to the 5-HT1B receptor were analyzed. With these analyzes it was possible to verify that both docking methodologies used presented equivalent results and that it was possible to elect five candidates for ligands that have binding energy competitive to ergotamine, while the antagonist ligands presented binding energy, significantly higher, indicating the interaction preference of the studied candidates over antagonists. It was also observed that there is a greater possibility of interaction of the selected candidates to the 5-HT1B receptor than to the other tested serotonergic receptors.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1970
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Após Período de Embargopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/*
dc.subject5-HT1Bpt_BR
dc.subjectCocaínapt_BR
dc.subjectModelo Farmacofóricopt_BR
dc.subjectDocking Molecularpt_BR
dc.subjectADME-Toxpt_BR
dc.subject[en] Cocaineen
dc.subject[en] Molecular Docking Simulationen
dc.titleIdentificação de novos ligantes do receptor 5-HT1B por triagem virtual baseada em modelo farmacofórico 3D: em busca de um tratamento para dependência à cocaínapt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
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