Influência da colonização por Enterobacterales produtoras de carbapenemases no desfecho clínico de pacientes transplantados
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Data
2021
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Editor
Wagner Wessfll
Resumo
Os transplantes têm o propósito de prolongar e melhorar a qualidade de vida de pacientes com
doenças terminais. De acordo com o Global observatory on donation and transplantation
(GODT), em 2018 foram realizados 146.840 transplantes de órgãos, e, segundo a World Health
Organization (WHO), mais de 50.000 transplantes de células tronco hematopoiéticas são
realizados no mundo anualmente. Os pacientes transplantados são um grupo de risco para contrair
infecções por agentes bacterianos, principalmente associadas às Enterobacterales. As
Enterobacterales fazem parte da microbiota intestinal humana, e aquelas produtoras de
carbapenemases (EPC) estão frequentemente associados com infecções adquiridas no ambiente
hospitalar, sendo considerados um dos principais patógenos associados a infecções em pacientes
transplantados. Representados principalmente por Klebsiella pneumoniae, as EPCs são uma
preocupação mundial de acordo com autoridades como o Centers for Disease Control and
Prevention (CDC) e a World Health Organization (WHO) no tratar-se de resistência
antimicrobiana. Tal preocupação se deve ao fato de estes microrganismos serem uma causa
emergente de infecções associadas à saúde pública. Quando presentes, as infecções por EPCs são
difíceis de serem tratadas devido à resistência a diversos antimicrobianos (MDR), estando
associadas a um aumento na mortalidade. Neste estudo, primeiramente detectamos um caso
clínico de transmissão plasmidial de resistência aos carbapenêmicos em uma infecção abdominal.
Relatamos pela primeira vez a transferência do gene blaKPC-2 de um isolado de K. pneumoniae
para um de Kluyvera ascorbata através da confirmação por testes de conjugação. Também
detectamos que o plasmídeo responsável por carrear o gene blaKPC-2 era da família de
incompatibilidade IncN através de sequenciamento de genomas completos (WGS). Em um
segundo trabalho, selecionamos 80 isolados de CPE para realizar a técnica de WGS. Detectamos
a presença de 4 clones epidêmicos de K. pneumoniae produtores de carbapenemases (Kp-PC):
ST11/KPC-2, ST16/KPC-2, e ST15/NDM-1, todos responsáveis por surtos inter e intra hospitalares, e ST437/KPC-2 o qual esteve presente em apenas em um hospital. Identificamos o
resistoma e o viruloma destes clones, que possuem em média 9 genes de resistência adquirida e
27 genes de virulência. Ainda, identificamos plasmídeos responsáveis por carrear as
carbapenemases, sendo IncN o principal associado a blaKPC-2, e possivelmente o maior
responsável pela disseminação deste gene no Brasil. Por outro lado, a presença do gene blaNDM-1
esteve associada de maneira restrita ao plasmídeo IncFIB. Em um terceiro trabalho, buscamos
metodologias alternativas e promissoras para a detecção de resistência a polimixina B em isolados
de EPC. Este trabalho foi dividido em três etapas: a) avaliação da praticidade e acurácia do método
de eluição de disco de polimixina B em caldo (PBDE), que se mostrou um método acurado e tão
confiável quando o padrão ouro (BMD), com excelente concordância categórica (CA, 99,5%),
aceitáveis very major error (VME, 1,11%) e nenhum major error (ME); b) Avaliação das
metodologias de screening test e diluição em agar, que apesar da baixa sensibilidade, as
metodologias baseadas em agar utilizando a polimixina B tiveram uma boa performance
considerando todos os outros parâmetros de qualidade (CA, 93,4%, sensibilidade – Sen, 86,2%,
especificidade - Spe, 98,7%, valor preditivo positivo - PPV, 98%, valor preditivo negativo - NPV,
90,7% , e índice kappa – ĸ, 0,86 para o screening test; e CA, 92,7%, Sen, 86,2%, Spe,
97,5%, PPV, 96,1%, NPV, 90,6%, e ĸ, 0,85 para o agar dilution); c) Avaliação da acurácia
do teste polimixina NP utilizando colônias semeadas a partir de hemoculturas, e também,
amostras colhidas diretamente de frascos de hemoculturas. . Em ambos os testes, a partir da
colônia (NP-colony) e dos frascos (NP-bottle) obtivemos excelentes performances (CA, 96,2%,
Sen, 98,9%, Spe 94,4%, PPV, 92,2%, NPV, 99,3% para NP-colony; e CA, 93,4%, Sen, 94,1%,
Spe, 93,7%, PPV, 94,1% e NPV, 93,7%, para NP-bottle). Estes resultados sugerem que ambos os
testes podem ser fortes candidatos para implementação em laboratórios clínicos de microbiologia.
Por fim, avaliamos as características da coorte, em um modelo prospectivo dos pacientes
transplantados. Também avaliamos as características dos isolados de EPC oriundos destes pacientes e concluímos que a transferência sucessiva de pacientes de uma unidade para a outra
dentro do Complexo Hospitalar favorece a disseminação e promoção de surtos por EPC e outros
microrganismos muitirresistentes (MDR). Além disto, variáveis como hospitalização por mais de
30 dias, uso de ventilação mecânica (≥ 24h), transferências sucessivas entre unidades, e
colonização por K. pneumoniae são fatores de risco independentes para os pacientes
desenvolverem uma infecção por estes patógenos. E, como esperado, estar infectado por EPC é
um fator de risco para óbito. Essa tese gerou resultados relevantes, apresentando problemas de
saúde pública que necessitam ser discutidos de maneira extensiva e pesquisados através de
estudos adicionais para melhor entendermos a estrutura organizacional, os fatores de resistência
e virulência de EPC, especialmente K. pneumoniae isolados de pacientes transplantados, com o
objetivo de prevenir e controlar novos surtos, uma vez que sabemos o grande impacto econômico
e sanitário relacionado a estes temas. E por fim, também produzimos importantes resultados para
o avanço nas metodologias diagnósticas relacionadas a detecção de susceptibilidade a polimixina
B em ERCs.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Transplantes, Enterobacterales, Carbapenemases, Polimixina B, Sequenciamento de Genomas Completos, [en] Transplants, [en] Polymyxin B