Neuroesteroides e MicroRNAs na depressão: marcadores comportamentais e biológicos em uma abordagem pré-clínica

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dc.contributor.advisorBarros, Helena Maria Tannhauser
dc.contributor.advisor-coNin, Maurício Schüler
dc.contributor.authorAlmeida, Felipe Borges
dc.contributor.departmentPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
dc.date.accessioned2024-08-12T14:59:56Z
dc.date.available2024-08-12T14:59:56Z
dc.date.date-insert2024-08-12
dc.date.issued2024-04-11
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre
dc.description.abstractA depressão é um transtorno altamente prevalente e incapacitante de etiologia tanto ambiental quanto hereditária. Devido ao seu diagnóstico se basear na comunicação subjetiva de sintomas, há um grande esforço na busca por biomarcadores que auxiliem no diagnóstico deste e de outros transtornos associados, como o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT). Esta busca se concentra em moléculas que participem da neurobiologia dos transtornos depressivos, que certamente envolve sistemas que vão além da teoria serotonérgica proposta a partir do mecanismo de ação dos agentes antidepressivos mais utilizados atualmente. Neuroesteroides como a alopregnanolona, proteínas neurotróficas como o BDNF e microRNAs como o miR-144-3p são algumas das classes de moléculas com relevância na neurobiologia da depressão. Este trabalho teve como objetivo avaliar o potencial de neuroesteroides, proteínas neurotróficas e microRNAs como biomarcadores de transtornos depressivos. Para isto, foram desenvolvidas três revisões de literatura, um capítulo metodológico e um manuscrito experimental apresentados neste trabalho. As revisões de literatura demonstram que a) neuroesteroides como a alopregnanolona e proteínas neurotróficas como o BDNF encontram-se reduzidos em modelos animais de depressão, mediando o aparecimento de comportamentos tipo-depressivos; b) neuroesteroides e proteínas neurotróficas são promissores candidatos a biomarcadores de transtornos depressivos e TEPT; e c) os níveis reduzidos de alopregnanolona encontrados na depressão e TEPT fazem parte da desregulação da resposta ao estresse mediada pelo eixo HPA. Subsequentemente, o processo de implementação da metodologia de cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas em tandem para a detecção da alopregnanolona e seus isômeros é descrito e os resultados parciais são apresentados. Por fim, ratos machos e fêmeas foram cruzados seletivamente com base em alta ou baixa expressão de comportamento tipo-depressivo (imobilidade no teste do nado forçado) por três gerações, recebendo na última geração tratamento com diferentes doses de fluoxetina e tendo a expressão do miR-144-3p quantificada no sangue. Os resultados encontrados demonstram um efeito tipo-antidepressivo em todos os animais, além de apontar que os níveis do microRNA 144-3p no sangue de ratos está correlacionado com comportamentos tipo-depressivos, particularmente em machos não tratados da linhagem de baixa imobilidade. Os resultados deste trabalho permitem concluir que neuroesteroides, proteínas neurotróficas e microRNAs são biomarcadores promissores de transtornos depressivos. Estudos subsequentes de validação clínica são necessários para sua eventual implementação na prática clínica.
dc.description.abstract-enDepression is a highly prevalent and incapacitating disorder with environmental and hereditary etiology. Because its diagnosis is based on the subjective communication of symptoms, there is a great effort in the pursuit of biomarkers that can aid in the diagnosis of this and associated disorders such as the posttraumatic-stress disorder (PTSD). This search is focused on molecules that participate in the neurobiology of depressive disorders, which certainly involves systems beyond the serotonergic theory proposed based on the mechanism of action of the most currently prescribed antidepressive agents. Neurosteroids such as allopregnanolone, neurotrophic proteins such as BDNF, and microRNAs such as miR-144-3p are some of the classes of molecules with relevance in the neurobiology of depression. This work aimed to evaluate the potential of neurosteroids, neurotrophic proteins, and microRNAs as biomarkers of depressive disorders. To achieve this goal, three literature reviews, one methodological chapter and one experimental manuscript were developed and are presented in this work. The literature reviews show that a) neurosteroids such as allopregnanolone and neurotrophic proteins such as BDNF are reduced in animal models of depression, mediating the emergence of depressive-like behaviors; b) neurosteroids and neurotrophic proteins are promising candidate biomarkers for depressive disorders and PTSD; and c) reduced allopregnanolone levels found in depression and in PTSD are part of the dysregulation of the stress response mediated by the HPA axis. Subsequently, implementation of the liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry methodology for the detection of allopregnanolone and its isomers is described, and partial results are presented. Finally, male and female rats were selectively bred based on high or low expression of depressive-like behavior (immobility in the forced swim test) for three generations, being then treated with fluoxetine and having the blood expression of miR-144-3p quantified. Results found show an antidepressant-like effect in all animals and point that blood levels of the microRNA 144-3p are correlated with depressive-like behaviors, particularly in untreated males from the low immobility strain. The results of this work allow to conclude that neurosteroids, neurotrophic proteins, and microRNAs are promising biomarkers for depressive disorders. Subsequent studies of clinical validation are needed for their eventual implementation in the clinical practice.
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/2893
dc.language.isopt_BR
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dc.rightsTexto parcialpt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/
dc.subjectDepressão
dc.subjectBiomarcadores
dc.subjectNeuroesteroides
dc.subjectFator neurotrófico derivado do encéfalo,
dc.subjectMicroRNAs
dc.subjectInibidores seletivos de recaptação de serotonina
dc.subject[en] Depressionen
dc.subject[en] Biomarkersen
dc.subject[en] Neurosteroidsen
dc.subject[en] Brain-derived neurotrophic factoren
dc.subject[en] MicroRNAsen
dc.subject[en] Selective serotonin reuptake inhibitorsen
dc.titleNeuroesteroides e MicroRNAs na depressão: marcadores comportamentais e biológicos em uma abordagem pré-clínica
dc.typeTese
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