Investigação de variantes em genes envolvidos no metabolismo do tecido adiposo com o desenvolvimento de lipodistrofia e avaliação da técnica DBS no monitoramento terapêutico de fármacos em pessoas vivendo com HIV em terapia antirretroviral

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dc.contributor.advisorMattevi, Vanessa Suñé
dc.contributor.advisor-coLinden, Rafael
dc.contributor.authorTagliari, Carmela Farias da Silva
dc.date.accessioned2019-11-19T18:56:10Z
dc.date.accessioned2023-10-09T13:30:04Z
dc.date.available2019-11-19T18:56:10Z
dc.date.available2023-10-09T13:30:04Z
dc.date.date-insert2019-11-19
dc.date.issued2019
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractO vírus da imunodeficiência humana (HIV) infecta, principalmente, linfócitos T helper (T auxiliar) que expressam a proteína de superfície CD4 (LT-CD4+) causando o enfraquecimento do sistema imunológico e favorecendo o aparecimento de doenças oportunistas. Na ocorrência dessa situação, a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) se desenvolve. A prevalência de pessoas vivendo com HIV (PVHIV) continua a crescer mundialmente. Contudo, novas infecções pelo vírus crescem de forma particular em determinadas regiões do mundo. A terapia antirretroviral (TARV) combinada mudou a perspectiva da infecção pelo HIV de uma doença mortal para uma enfermidade crônica. Apesar destes benefícios, alguns pacientes não atingem a supressão viral. Sabe-se que os fármacos antirretrovirais (ARVs) são capazes de atuar em nível molecular, alterando a atividade de fatores de transcrição em genes do metabolismo glicídico e lipídico, induzindo dislipidemia, resistência à insulina (RI), diabetes mellitus (DM) e síndrome metabólica (SM), além dos efeitos na fisiologia dos adipócitos. Estes últimos favorecem o desenvolvimento da síndrome da lipodistrofia (LD). Diversos polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em genes do metabolismo glicídico e lipídico já foram implicados na susceptibilidade à LD e SM, sendo de especial interesse o fator de necrose tumoral (TNF), o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARG), o fator de transcrição de ligação ao elemento regulatório de esterol 1 (SREBF1), o gene associado a obesidade e massa gorda (FTO) e a sirtuína 1 (SIRT1). Em conjunto ao monitoramento da carga viral, as PVHIV em TARV também requerem o acompanhamento dos níveis circulantes dos fármacos a fim de assegurar o sucesso terapêutico e evitar níveis sub-terapêuticos, o que aumenta a chance de falha virológica. Uma alternativa minimamente invasiva para dosagem plasmática dos fármacos é a técnica de mancha de sangue seco em papel (DBS). Esta técnica possui inúmeras vantagens em relação ao procedimento padrão, dado que apresenta facilidade na coleta, transporte, armazenamento e, principalmente, a acessibilidade em regiões remotas. Desta forma, o objetivo desta pesquisa foi avaliar a contribuição de SNPs nos genes supracitados como fatores de susceptibilidade ao desenvolvimento de LD em PVHIV. Ainda, determinar a os níveis plasmáticos dos fármacos antirretrovirais efavirenz (EFV) e atazanavir (ATV) através do método DBS e avaliar a exequibilidade desta ferramenta para o monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) em uma amostra de indivíduos infectados pelo HIV sob TARV vivendo na região Sul do Brasil. Em nossa amostra (N = 832), identificamos que a prevalência de LD foi maior em indivíduos de raça branca do que em não brancos. A variante de risco A no SNP rs9939609 (T > A) do gene FTO e o alelo polimórfico G para o SNP rs2297508 (C > G) no gene SREBF1 contribuíram para o desenvolvimento de LD (P = 0,006 e P = 0,052, respectivamente), mas não para SM (dados não mostrados). Não encontramos associação significativa entre os polimorfismos rs2273773 T>C, rs12413112 G>A, rs7895833 A>G e rs12049646 T>C no gene da SIRT1 e o risco de desenvolvimento de LD (P = 0,949, P = 0,841, P = 0,797 and P = 0,700, respectivamente) e SM (dados não mostrados). As quantificações dos fármacos EFV e ATV foram altamente correlacionadas entre o método DBS e o plasma. Assim, a técnica DBS pode ser uma alternativa ao método padrão. Contudo, a burocracia e o sistema logístico brasileiro precisa ser superado para que a técnica DBS seja uma realidade no cuidado clínico das PVHIV.pt_BR
dc.description.abstract-enThe human immunodeficiency virus (HIV) infects T helper lymphocytes that express the CD4 (LT-CD4 +) protein on surface, causing weakness of the immune system and favoring the onset of opportunistic diseases. When this situation occurs, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) develops. The prevalence of people living with HIV (PLHIV) continues to increase worldwide. However, new infections grow up in particular regions of the world. Highly active antiretroviral therapy (HAART) has changed the perception of HIV infection and AIDS from a deadly disease to a chronic illness. Despite these benefits, some patients do not achieve viral suppression. It is known that antiretroviral (ARVs) drugs act in the molecular level because they modify the activity of transcription factors in glycidic and lipid metabolism genes, inducing dyslipidemia, insulin resistance (IR), diabetes mellitus (DM) and metabolic syndrome (MS), besides the effects on adipocyte physiology. The latter favor the development of the lipodystrophy syndrome (LD). Several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in glycidic and lipid metabolism genes have already been implicated in the susceptibility to LD and MS, being of special interest the tumor necrosis factor (TNF), peroxisome proliferator response elements (PPARG), sterol regulatory element binding transcription factor 1 (SREBF1), fat mass-and obesity-associated gene (FTO) and sirtuin 1 (SIRT1). In conjunction with viral load monitoring, PLHIV on HAART also require monitoring of drugs circulating levels to ensure therapeutic success and avoid subtherapeutic levels, which expands the chance of virologic failure. A minimally invasive alternative for plasma drug dosing is dried blood spot (DBS) technique. This method has several advantages over plasma standard procedure, such as ease collection, transportation, storage and, especially, accessibility in remote regions. Thus, the objective of the study was to evaluate the contribution of genetic variants in the aforementioned genes as susceptibility factors to LD and MS development in PLHIV. In addition, to determine plasma levels of efavirenz (EFV) and atazanavir (ATV) antiretroviral drugs through the DBS collection and to evaluate the feasibility of this tool for therapeutic drug monitoring (TDM) in a sample of HIV infected individuals under HAART living in the Southern region of Brazil. In our sample (N = 832), we identified that the prevalence of LD was higher in whites than in non-whites individuals. FTO rs9939609 A-carriers and SREBF1 rs2297508 G-carriers were at higher risk of LD development (P = 0.006 e P = 0.052, respectively), but not to MS occurrence (data not shown). We found no significant association between the rs2273773 T>C, rs12413112 G>A, rs7895833 A>G and rs12049646 T>C polymorphisms in the SIRT1 gene and the risk of developing LD (P = 0.949, P = 0.841, P = 0.797 and P = 0.700, respectively) and MS (data not shown). The quantifications of the EFV and ATV drugs were highly correlated between the DBS and plasma methods. Thus, the DBS technique may be an alternative to the standard method. However, the bureaucracy and logistics system in Brazil needs to be overcome to DBS collection become a reality in the clinical care of PLHIV.pt_BR
dc.description.sponsorshipCAPES; FAPERGS; CNPqpt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1096
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.relation.requiresAdobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectTerapia Antirretroviral de Alta Atividadept_BR
dc.subjectConduta do Tratamento Medicamentosopt_BR
dc.subjectGenéticapt_BR
dc.subjectLipodistrofiapt_BR
dc.subjectHIVpt_BR
dc.subject[en] Antiretroviral Therapy, Highly Activeen
dc.subject[en] Medication Therapy Managementen
dc.subject[en] Geneticsen
dc.subject[en] Lipodystrophyen
dc.titleInvestigação de variantes em genes envolvidos no metabolismo do tecido adiposo com o desenvolvimento de lipodistrofia e avaliação da técnica DBS no monitoramento terapêutico de fármacos em pessoas vivendo com HIV em terapia antirretroviralpt_BR
dc.typeTesept_BR
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