Investigação de variantes em genes envolvidos no metabolismo do tecido adiposo com o desenvolvimento de lipodistrofia e avaliação da técnica DBS no monitoramento terapêutico de fármacos em pessoas vivendo com HIV em terapia antirretroviral
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Data
2019
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Resumo
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) infecta, principalmente, linfócitos T helper (T auxiliar) que expressam a proteína de superfície CD4 (LT-CD4+) causando o enfraquecimento do sistema imunológico e favorecendo o aparecimento de doenças oportunistas. Na ocorrência dessa situação, a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) se desenvolve. A prevalência de pessoas vivendo com HIV (PVHIV) continua a crescer mundialmente. Contudo, novas infecções pelo vírus crescem de forma particular em determinadas regiões do mundo. A terapia antirretroviral (TARV) combinada mudou a perspectiva da infecção pelo HIV de uma doença mortal para uma enfermidade crônica. Apesar destes benefícios, alguns pacientes não atingem a supressão viral. Sabe-se que os fármacos antirretrovirais (ARVs) são capazes de atuar em nível molecular, alterando a atividade de fatores de transcrição em genes do metabolismo glicídico e lipídico, induzindo dislipidemia, resistência à insulina (RI), diabetes mellitus (DM) e síndrome metabólica (SM), além dos efeitos na fisiologia dos adipócitos. Estes últimos favorecem o desenvolvimento da síndrome da lipodistrofia (LD). Diversos polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em genes do metabolismo glicídico e lipídico já foram implicados na susceptibilidade à LD e SM, sendo de especial interesse o fator de necrose tumoral (TNF), o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama (PPARG), o fator de transcrição de ligação ao elemento regulatório de esterol 1 (SREBF1), o gene associado a obesidade e massa gorda (FTO) e a sirtuína 1 (SIRT1). Em conjunto ao monitoramento da carga viral, as PVHIV em TARV também requerem o acompanhamento dos níveis circulantes dos fármacos a fim de assegurar o sucesso terapêutico e evitar níveis sub-terapêuticos, o que aumenta a chance de falha virológica. Uma alternativa minimamente invasiva para dosagem plasmática dos fármacos é a técnica de mancha de sangue seco em papel (DBS). Esta técnica possui inúmeras vantagens em relação ao procedimento padrão, dado que apresenta facilidade na coleta, transporte, armazenamento e, principalmente, a acessibilidade em regiões remotas. Desta forma, o objetivo desta pesquisa foi avaliar a contribuição de SNPs nos genes supracitados como fatores de susceptibilidade ao desenvolvimento de LD em PVHIV. Ainda, determinar a os níveis plasmáticos dos fármacos antirretrovirais efavirenz (EFV) e atazanavir (ATV) através do método DBS e avaliar a exequibilidade desta ferramenta para o monitoramento terapêutico de fármacos (MTF) em uma amostra de indivíduos infectados pelo HIV sob TARV vivendo na região Sul do Brasil. Em nossa amostra (N = 832), identificamos que a prevalência de LD foi maior em indivíduos de raça branca do que em não brancos. A variante de risco A no SNP rs9939609 (T > A) do gene FTO e o alelo polimórfico G para o SNP rs2297508 (C > G) no gene SREBF1 contribuíram para o desenvolvimento de LD (P = 0,006 e P = 0,052, respectivamente), mas não para SM (dados não mostrados). Não encontramos associação significativa entre os polimorfismos rs2273773 T>C, rs12413112 G>A, rs7895833 A>G e rs12049646 T>C no gene da SIRT1 e o risco de desenvolvimento de LD (P = 0,949, P = 0,841, P = 0,797 and P = 0,700, respectivamente) e SM (dados não mostrados). As quantificações dos fármacos EFV e ATV foram altamente correlacionadas entre o método DBS e o plasma. Assim, a técnica DBS pode ser uma alternativa ao método padrão. Contudo, a burocracia e o sistema logístico brasileiro precisa ser superado para que a técnica DBS seja uma realidade no cuidado clínico das PVHIV.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Biociências, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Terapia Antirretroviral de Alta Atividade, Conduta do Tratamento Medicamentoso, Genética, Lipodistrofia, HIV, [en] Antiretroviral Therapy, Highly Active, [en] Medication Therapy Management, [en] Genetics, [en] Lipodystrophy