Febres hemorrágicas sul-americanas: triagem de candidatos a antivirais para infecções emergentes

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dc.contributor.advisorBraun, Rodrigo Ligabue
dc.contributor.advisor-coBotelho, Viviane Rodrigues
dc.contributor.authorCastro, Marthina Oliveira de
dc.date.accessioned2022-07-06T14:34:04Z
dc.date.accessioned2023-10-09T19:58:29Z
dc.date.available2022-07-06T14:34:04Z
dc.date.available2023-10-09T19:58:29Z
dc.date.date-insert2022-07-06
dc.date.issued2022
dc.descriptionTrabalho de Conclusão de Curso (Graduação)-Química Medicinal, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractAtualmente, é relatado que ao menos cinco arenavírus do Novo Mundo (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá e Chapare) causam febre hemorrágica na América do Sul. Todos esses cinco arenavírus são capazes de infectar humanos e possuem o domínio final P[T/S]AP em sua proteína Z. Esse domínio interage com o gene Tsg101 do complexo proteico ESCRT-I humano para realizar o brotamento do vírion pela membrana celular, permitindo a contínua infecção viral nas células do hospedeiro. Dessa forma, impedir que o vírus se reproduza através da inibição dessa interação é um possível alvo a ser explorado para o desenvolvimento de antivirais. Pensando nisso, Lu et al. (2014) realizaram uma triagem virtual para encontrar compostos biologicamente ativos que possam realizar tal feito; com isso, o composto 4816- 0013 foi obtido, apresentando bons resultados in vitro. No presente trabalho, foram realizados testes e análises in silico para o desenho racional de candidatos a antivirais capazes de combater arenavírus causadores de febres hemorrágicas sul-americanas. Por meio de estratégias computacionais de predição, uma biblioteca de selenilindóis análogos ao composto 4816-0013 foi analisada, verificando as moléculas que apresentariam os melhores resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos para serem selecionadas a passar às próximas fases de ensaios computacionais, de síntese e de testes in vitro. Com a obtenção das sequências de aminoácidos da proteína Z, foi realizado o alinhamento, a correspondente reconstrução filogenética e a análise evolutiva dos arenavírus do Novo Mundo. A avaliação da biblioteca de análogos passou, ao fim, por testes in silico, permitindo a eliminação dos compostos que apresentaram maior toxicidade. Como perspectivas, vislumbra-se a realização da incorporação de dados estruturais em simulações de afinidade entre os compostos e os alvos.pt_BR
dc.description.abstract-enCurrently, at least five arenaviruses from the New World (Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá and Chapare) are reported to cause hemorrhagic fever in South America. All five of these arenaviruses are capable of infecting humans and present the final P[T/S]AP domain in its Z protein. This domain interacts with the Tsg101 gene of the human ESCRT-I protein complex to perform the budding of the virion through the cell membrane, allowing the continuous viral infection in the host cells. Therefore, to prevent reproduction, inhibiting this interaction is a possible target to be explored for the development of antivirals. With that in mind, Lu et al. (2014) performed a virtual screening to find biologically active compounds that can perform such a feat; hence, the compound 4816-0013 was obtained, presenting excellent results in vitro. In this paper, in silico assays and analyses were carried out for the rational design of antiviral candidates capable of combating arenaviruses that cause South American hemorrhagic fevers. Through computational prediction strategies, a library of selenylindoles analogous to compound 4816-0013 was analyzed, verifying the molecules that would present the best pharmacokinetic and pharmacodynamic results to be selected to the next phases of computational essays, synthesis and in vitro tests. After obtaining the amino acid sequences of the Z protein, the alignment, the corresponding phylogenetic reconstruction and the evolutionary analysis of the New World arenaviruses were performed. Finally, the evaluation of the small-molecule library underwent in silico tests, allowing the elimination of the compounds that showed greater toxicity. As future perspectives, the incorporation of structural data will be carried out in docking simulations of affinity between compounds and targets.pt_BR
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/1882
dc.language.isopt_BRpt_BR
dc.publisherWagner Wessfllpt_BR
dc.relation.requiresTEXTO - Adobe Readerpt_BR
dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectArenaviruspt_BR
dc.subjectMammarenaviruspt_BR
dc.subjectFebres Hemorrágicas Viraispt_BR
dc.subjectAmérica do Sulpt_BR
dc.subjectIn Silicopt_BR
dc.subject[en] Hemorrhagic Fevers, Viralen
dc.subject[en] South Americaen
dc.subject[en] Computer Simulationen
dc.titleFebres hemorrágicas sul-americanas: triagem de candidatos a antivirais para infecções emergentespt_BR
dc.typeTrabalho de conclusão de graduaçãopt_BR
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