Estudo de biomarcadores e do polimorfismo da MnSOD em pacientes com câncer de bexiga
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Data
2016
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Resumo
Introdução: O câncer de bexiga (Ca de bexiga) é a sétima (7ª) neoplasia mais comum em homens diagnosticados no mundo, caindo para décima primeira (11ª) quando ambos os sexos são observados. A suscetibilidade ao Ca de bexiga depende da associação de fatores de risco genéticos e ambientais, tais como exposição ocupacional, fator dietético e tabagismo. Espécies reativas de oxigênio (ERO), também presente na fumaça de cigarro, são constantemente geradas pelo organismo aeróbio como resultado do metabolismo normal. No entanto, um aumento do nível de ERO causa estresse oxidativo a cria um ambiente potencialmente tóxico para as células. As variações dos genes envolvidos no metabolismo das ERO são considerados potenciais fatores de risco no desenvolvimento do câncer, portanto, o presente estudo observou a associação entre o risco para o Ca de bexiga e as variantes genéticas da enzima antioxidante MnSOD. Além da associação do estresse oxidativo e a carcinogênese, nós revisamos e investigamos o uso de diferentes biomarcadores imunoistoquímicos (IHQ) no diagnóstico e prognóstico do Ca de bexiga, a fim de melhorar a escolha do tratamento, reduzir o número de cistoscopias e detectar a recorrência e progressão mais cedo que os testes tradicionais. Métodos: Uma revisão, um estudo de coorte e um estudo de caso-controle foram conduzidos para avaliar a associação dos biomarcadores IHQ e o polimorfirsmo da MnSOD com o Ca de bexiga. Um total de 357 indivíduos foram incluídos, dos quais, 110 casos e 247 controles. De acordo com os bancos de dados do Pubmed, Medline e Cochrane Library, uma revisão foi realizada em “estudos experimentais sobre biomarcadores histopatológicos para câncer de bexiga não músculo invasivo” publicados no período entre 2009 e 2014. Para o estudo de coorte, 93 pacientes forneceram o tecido histopatológico para análises IHQ das seguintes proteínas: p16, p21, p27, p53, pRb e Ki67. No estudo de casocontrole todos os 357 indivíduos tiveram 5 ml de sangue coletado e fragmentos de DNA genômico contendo o polimorfismo MnSOD Ala9Val na sequência do gene humano SOD2, foram amplificados por PCR.
Resultados: Após revisão da literatura foi possível identificar os biomarcadores e dividi-los de acordo com a sua via de sinalização, fornecendo os achados obtidos, referência e amostra do estudo. Foi possível então identificar os marcadores considerados promissores (p53, Ki-67, CK20 e EN2) e avaliar seus potenciais valores prognóstico e preditivo em estudos com Ca de bexiga. No estudo de coorte, as principais categorias de estadiamento observadas nos pacientes foram T1 (53%) e Ta (29%) e a distribuição entre o grau tumoral foram de 58% baixo grau e 42% alto grau. As expressões IHQ de p16, p21, p27, p53, pRb e Ki-67 foram alteradas em 31%, 42%, 60%, 91%, 27% e 56%, respectivamente. A expressão IHQ de Ki-67 foi associada com grau histológico (p = 0,016) e expressão de pRb com a sobrevida livre de recidiva (p = 0,035). Nenhum marcador foi estatisticamente significativo na análise multivariada, porém o número de marcadores alterados mostrou-se relacionado à sobrevida livre de recidiva (p = 0,004). No estudo de caso-controle nós encontramos um importante aumento do risco no desenvolvimento do câncer de bexiga entre os indivíduos com o alelo Ala comparados aos portadores do alelo Val (OR = 2,31). O sexo masculino, como já reportado por outros autores, é um fator de risco associado ao Ca de bexiga e os principais estadiamentos observados foram o Ta (24,5%) e T1 (50,9%). Nós também observamos uma tendência da correlação do genótipo Val/Val e a ocorrência de Ca de bexiga não músculo invasivo. Conclusão: O Ca de bexiga é uma neoplasia heterogênea que apresenta alta probabilidade de recorrência e progressão. Os biomarcadores atuam neste contexto para aumentar a precisão do prognóstico e consequentemente permitir uma modulação adequada da doença. No entanto, as anormalidades moleculares do Ca de bexiga são altamente complexas, sendo assim pouco provável que um único marcador seja capaz de identificar e estratificar pacientes em categorias prognósticas precisas. Como demonstrado pelos nossos dois estudos, de revisão e coorte, a combinação de marcadores independentes, porém complementares, pode permitir um diagnóstico ou prognóstico mais preciso que um marcador isolado, sendo um tópico importante para investigação a pesquisa por um painel de biomarcadores IHQ para o Ca de bexiga. Em adição, sabe-se que ERO podem desempenhar um papel importante na carcinogênese
da bexiga, e a susceptibilidade individual ao câncer pode ser modulada pelo polimorfismo da MnSOD. Este estudo demonstrou que a genótipo Ala/Ala pode ser considerada como um fator de risco para o câncer da bexiga e que novos estudos devem ser feitos correlacionando estresse oxidativo, fatores ambientais e genéticos ao risco de recorrência, progressão e desenvolvimento do Ca de bexiga.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Patologia, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Neoplasias da Bexiga Urinária, Estresse Oxidativo, Polimorfismo de Nucleotídeo Único, MnSOD, Biomarcadores, [en] Urinary Bladder Neoplasms, [en] Oxidative Stress, [en] Polymorphism, Single Nucleotide, [en] Biomarkers