Navegando por Autor "Souza, Marilise Fraga de"

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    Efeitos agudos e repetidos da cocaína em ratas em diferentes condições hormonais: estudo dos mecanismos inibitórios e tóxicos no sistema nervoso central
    (2013) Souza, Marilise Fraga de; Barros, Helena Maria Tannhauser; Gomez, Rosane
    A sensibilização comportamental à cocaína consiste no aumento da resposta após uso repetido intermitente da substância, e tem sido apontada como um dos principais fatores que aumentam o risco do desenvolvimento da dependência. Indivíduos do sexo feminino têm mostrado efeitos mais intensos em resposta ao uso de psicoestimulantes do que os do sexo masculino, influenciados por diferenças hormonais. Além da neurotoxicidade induzida por sua ação nos sistemas dopaminérgico e glutamatérgico (excitatórios), a cocaína influencia a atividade dos sistemas inibitórios cerebrais (GABA e taurina), que se contrapõe aos sistemas acima. Objetivamos, portanto, verificar a influência dos hormônios femininos na neurotoxicidade da cocaína e nas adaptações dos sistemas inibitórios cerebrais, secundárias ao uso deste psicoestimulante em fêmeas. Para tanto, foram utilizadas ratas intactas hormonalmente ou ratas ovariectomizadas, recebendo reposição hormonal (progesterona e/ou estradiol) ou não. Estas foram sensibilizadas com doses repetidas de cocaína e seu comportamento (atividade locomotora e estereotipias) foi monitorado. Para avaliar a influência dos hormônios na neurotoxicidade da cocaína, foi realizado Teste Cometa em diferentes regiões cerebrais, para verificar lesão de DNA na célula neuronal. Para verificar a influência destes hormônios nos níveis extracelulares de GABA (e seus precursores, glutamato e glutamina) e de taurina no córtex pré-frontal medial, os animais foram submetidos a sessões de microdiálise após realização de cirurgia estereotáxica. Os resultados de comportamento indicaram apenas as fêmeas com presença endógena de estradiol e progesterona desenvolveram tanto sensibilização locomotora quanto estereotipia. Já a reposição de estradiol aumentou os comportamentos estereotipados após desafio à cocaína, enquanto as ratas que receberam reposição de progesterona, associada ou não ao estradiol, apresentaram menor escore de estereotipia após cocaína repetida. Tanto a exposição aguda quanto a sensibilização à cocaína induziram dano no DNA em diferentes regiões cerebrais das ratas, exceto no hipotálamo, onde o dano foi comparado ao das ratas que não receberam cocaína. A presença endógena de estrógeno e progesterona diminuiu o dano provocado pela administração de cocaína em todas as regiões cerebrais, mostrando que uma maior sensibilização em fêmeas pode estar relacionada ao desenvolvimento de neuroplasticidade nas regiões avaliadas. Os níveis extracelulares de GABA, de seus precursores e de taurina também sofreram alteração após exposição à cocaína. A administração aguda deste psicoestimulante aumentou os níveis de GABA, glutamato e taurina e diminuiu os níveis de glutamina no CPFm, de forma diferente se for considerada a condição hormonal. Já a sensibilização à cocaína provocou menor alteração nos níveis de GABA e de taurina e consequente aumento nos níveis de glutamato no CPFm das ratas com presença hormonal endógena. Estes resultados sugerem que uma maior sensibilização à cocaína em fêmeas pode estar relacionada a uma hipofuncionalidade dos sistemas inibitórios cerebrais decorrentes da presença endógena dos hormônios sexuais femininos. Portanto, a sensibilização à cocaína em fêmeas com presença hormonal (principalmente o estrógeno) está relacionada ao desenvolvimento de neuroplasticidade e a uma menor atividade dos sistemas inibitórios cerebrais, com consequente aumento na atividade excitatória no CPFm, uma das regiões cerebrais mais importantes no desenvolvimento da adição.
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    Efeitos comportamentais e GABAérgicos da autoadministração oral de cocaína em ratos machos e fêmeas com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade induzido por 6-hidroxidopamina
    (2015) Umpierrez, Laísa de Siqueira; Barros, Helena Maria Tannhauser; Souza, Marilise Fraga de
    O Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é caracterizado por hiperatividade, desatenção e impulsividade, resultando de uma possível anormalidade cerebral com prejuízos nos sistemas noradrenérgico e dopaminérgico. Há diferenças entre os sexos nos sintomas de TDAH. Os meninos tendem a ser mais hiperativos e impulsivos enquanto as meninas são mais desatentas. Uma das comorbidades mais prevalentes é o transtorno por uso de substâncias. Indivíduos com TDAH têm risco de dependência a drogas, principalmente cocaína e cerca de um quarto dos dependentes possuem TDAH. Uma das explicações para a associação são os efeitos paradoxais de psicoestimulantes, que reduzem os sintomas da doença. O modelo de lesão dopaminérgica neonatal por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) é utilizado para o estudo do TDAH, causando aumento da atividade locomotora em machos. O efeito paradoxal caracteriza-se por uma diminuição na locomoção após autoadministração de cocaína. Em humanos e em animais normais as drogas de abuso afetam os sexos de forma diferente, com os indivíduos do sexo feminino progredindo mais rapidamente para a dependência com maior resposta aos efeitos da administração repetida de cocaína. Estudos sugerem que as mulheres com TDAH apresentariam um maior risco de abuso de cocaína. A disfunção dopaminérgica e noradrenérgica pode interferir nos sistemas glutamatérgico e GABAérgico. O modelo de lesão dopaminérgica causa alterações na expressão de RNAm de subunidades GABAA no córtex pré-frontal, hipocampo e estriado. A exposição subaguda à cocaína modifica a liberação de GABA na área tegmental ventral e altera os níveis de GABA extracelular no córtex pré-frontal. Há escassez de estudos neurobiológicos sobre as diferenças sexuais em relação ao TDAH e ao uso de cocaína e as possíveis implicações do sistema GABAérgico, bem como sobre a comparação de autoadministração de cocaína em machos e fêmeas em modelos animais de TDAH. Assim, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos da autoadministração oral de cocaína no comportamento de ratos machos e fêmeas com TDAH induzido por lesão com 6-OHDA e a associação correspondente com a expressão de RNAm das subunidades dos receptores GABAA no córtex pré-frontal. Este estudo demonstra que o TDAH diminui os reforços na autoadministração de cocaína. Também foi possível concluir que os machos com TDAH possuem níveis de reforço menores que as fêmeas ao longo da autoadministração. Não houve alterações significativas nas subunidades 1, 2 e 2 do GABAA . Porém, embora não significativo, os machos com TDAH tendem a apresentar um padrão diferente dos demais grupos de acordo com a subunidade. Existe correlação entre a expressão de RNAm das diferentes subunidades nas fêmeas normais e correlação do comportamento de reforço com a subunidade 2 nos machos com TDAH. Nossos resultados fornecem informações importantes quanto aos padrões de reforço de drogas em animais induzidos ao transtorno e a implicação do sexo nesses padrões. Demonstra que o efeito paradoxal da cocaína não acontece quando há um alto consumo desta pelos animais com TDAH. Quanto à expressão das subunidades do receptor GABAA, nossos resultados indicam que pode haver modificações importantes ocasionadas pelo consumo de cocaína em animais com TDAH. Portanto percebe-se a necessidade de mais estudos que verifiquem o consumo de cocaína em animais machos e fêmeas induzidos ao TDAH e as alterações da expressão de subunidades do GABAA relacionados com adição a psicoestimulantes para elucidar as bases comportamentais e neuroquímicas da coexistência desses dois transtornos.