Identificação de marcadores moleculares de resposta e falha terapêutica às estatinas: influência de polimorfismos nos genes SLCO1B1, SLCO1B3 e NR1I2
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2017
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Resumo
Introdução: As doenças cardiovasculares (DCV) são a maior causa de morte em todo o mundo, e um dos principais fatores de risco associados a elas são as dislipidemias, alterações do colesterol circulante e suas frações. Fármacos hipolipemiantes, como as estatinas, são usados amplamente no tratamento e prevenção de agravos cardiovasculares. As estatinas são inibidores da enzima HMG-CoA redutase, responsável pela biossíntese do colesterol, sendo as mais comuns a sinvastatina e a atorvastatina. Apesar da boa tolerabilidade das estatinas e ótimos resultados na redução do perfil lipídico, existe uma grande variabilidade de resposta, que pode ser explicado por variantes polimórficas em genes de transportadores dos fármacos e receptores nucleares que controlam a expressão de proteínas da via metabólica. Dentre esses genes destacam-se o SLCO1B1 e o SLCO1B3 com grande variabilidade genética e associações comprovados com a resposta a estatinas, bem como o NR1I2, que codifica o receptor nuclear PXR e controla diversos fatores de transcrição importantes, como os genes da família CYP. O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de variantes genéticas nos genes descritos com a resposta terapêutica e ocorrência de irregularidades no tratamento. Materiais e métodos: A amostra consistiu de uma coorte de 477 pacientes com dislipidemia em uso de estatinas. Os pacientes foram avaliados quanto à resposta ao tratamento - medida através da redução percentual do perfil lipídico - e à regularidade do tratamento, caracterizada por intercorrências, como troca de medicações, suspensão e ajustes de dose. Essas variáveis foram associadas através de testes estatísticos por meio do programa SPSS19.0, com os genótipos para polimorfismos nos genes estudados: SLCO1B1 (rs2306283, rs11045819, rs4149056), SLCO1B3 (rs41491177) e NR1I2 (rs3814057, rs6785049, rs3814055, rs7643645, rs2461817). A genotipagem foi realizada por PCR em tempo real com uso de sondas Taqman. Além disso, realizou-se análise de bioinformática com softwares livres, como o Polyphen-2, o SIFT e o Snpinfo, para avaliação de predição funcional dos polimorfismos sobre as proteínas resultantes. Resultados: Encontrou-se associação da variante rs2306283 (388A>G – SLCO1B1) com irregularidade ao tratamento, especificamente com troca de medicamento e suspensão do tratamento. As variantes rs3814055 e rs3804057
do gene NR1I2 foram associadas com a modulação da redução de colesterol total e LDL-colesterol, mas não com regularidade ao tratamento. A análise de funcionalidade dos polimorfismos do gene NR1I2 mostraram que a variante rs3814055 está localizada em um sítio de ligação de fatores de transcrição e a variante rs3814057 em sítio de ligação de miRNAs. Conclusões: Variantes genéticas em transportadores de fármacos e moléculas endógenas, como os OATPs, e receptores nucleares, como o PXR, são capazes de modular a resposta ao tratamento, bem como predizer os riscos de intercorrências ao tratamento. O melhor conhecimento dessas variantes é importante na orientação da prescrição médica e entendimento das diferentes respostas apresentadas pelos pacientes.
Descrição
Palavras-chave
Polimorfismo Genético, Farmacogenética, Estatinas, Doenças Cardiovasculares, [en] Polymorphism, Genetic, [en] Pharmacogenetics, [en] Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, [en] Cardiovascular Diseases