Determinação de polimorfismos dos genes ESR1 e ESR2 em pacientes com carcinoma hepatocelular
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2016
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Resumo
INTRODUÇÃO: O carcinoma hepatocelular (CHC) é a neoplasia hepática que representa o sexto tumor maligno mais frequente no mundo. A variabilidade genética tem sido discutida como fator de risco para o desenvolvimento do CHC, sendo os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) os mais estudados. Diversos estudos destacam o efeito dos hormônios sexuais na função hepática, tendo-se em vista a hipótese de que os mesmos possuem um papel na patogênese da neoplasia hepática. Assim, é importante investigar a influência de polimorfismos dos receptores de estrogênio e o risco para o CHC. OBJETIVOS: Avaliar a associação de três SNPs do gene ESR1 e três SNPs do gene ESR2 com a suscetibilidade ao CHC em conjunto com fatores etiológicos já estabelecidos; e analisar a expressão do receptor de estrogênio (ER) por imuno-histoquímica em pacientes com e sem CHC. MÉTODOS: Foram coletadas amostras de espécimes hepáticos armazenados em blocos de parafina de 92 pacientes com diagnóstico de CHC denominados casos e 103 pacientes controles que foram submetidos à biópsia hepática. Foi utilizada a extração de DNA a partir de espécimes hepáticos e a análise dos SNPs foi realizada por discriminação alélica utilizando sondas de hidrólise (TaqMan®) em termociclador em tempo real. A comparação das frequências genotípicas entre os grupos caso e controle foi realizada pelo teste de Qui-quadrado de Pearson. Para a análise multivariada foi utilizada a regressão logística e as análises foram ajustadas utilizando como covariáveis sexo e a infecção pelo vírus da hepatite C (VHC). A comparação da expressão do ER entre casos e controles foi realizada pelo teste de Qui-quadrado de Pearson. RESULTADOS E DISCUSSÃO: O sexo masculino foi o mais prevalente, representando 70,7% dos pacientes no grupo caso e 70,9% no grupo controle. A média de idade foi de 56,7±9,0 anos no grupo caso e 50,9±11,8 anos no grupo controle (p<0,001). A presença de cirrose e VHC foi mais frequente no grupo caso do que no controle. Para o gene ESR1, o genótipo G/G do rs3020432, portadores do alelo T do rs1643821 e portadores do alelo do C do rs2234693 foram mais frequentes no grupo caso quando comparado ao controle (p<0,001, p=0,001 e p=0,002, respectivamente). A análise multivariada revelou um risco aumentado para o CHC do genótipo G/G do rs3020432 (OR = 4,43; 95% CI 1,91-10,26; p=0,001), da presença do alelo T do rs1643821 (OR=2,69; 95% CI 1,18-6,14; p=0,018) e da presença do alelo C do rs2234693 (OR=2,41; 95% CI 1,17-4,94; p=0,017), controlando para sexo e presença de VHC; neste modelo, a presença de VHC identificou um aumento de risco de 4,99 vezes maior de desenvolver o CHC (OR=4,99; 95% CI 2,50-10,00; p<0,001). Para o gene ESR2, os genótipos A/A do rs4986938, C/C do
rs4365213 e G/G do rs17179740 foram mais frequentes no grupo caso do que no controle (p=0,043, p=0,005 e p=<0,001, respectivamente). A análise multivariada revelou um aumento de risco para o CHC do genótipo A/A do rs4986938 (OR=3,29; 95% CI 1,21-8,97; p=0,020) e do genótipo G/G do rs17179740 (OR=3,23; 95% CI 1,68-6,21; p=<0,001), controlando para sexo e VHC; neste modelo a presença de VHC identificou um aumento de risco de 6 vezes maior de desenvolver o CHC (OR=6,01; 95% CI 3,03-11,94; p<0,001). A expressão dos ERs, através da imuno-histoquímica no tecido hepático, não foi diferente entre os grupos estudados (p=0,104). CONCLUSÃO: Portadores do genótipo e dos alelos com as variantes nos SNPs rs3020432, rs1643821 e/ou rs2234693 do gene ESR1 e portadores dos genótipos das variantes nos SNPs rs4986938 e rs17179740 no gene ERS2 foram preditores para desenvolver CHC. A confirmação desses dados pode auxiliar na determinação de marcadores moleculares para predição de risco de CHC em conjunto com outros fatores de risco.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Carcinoma Hepatocelular, Estrogênio, Gene ESR1, Gene ESR2, [en] Carcinoma, Hepatocellular, [en] Estrogens