Estudo da variabilidade nos genes ESR1 e ESR2 e do dimorfismo sexual sobre a eficácia e segurança na utilização da terapia hipolipemiante
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Data
2015
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Resumo
A doença cardiovascular (DCV) é uma importante causa de mortalidade, e a
hipercolesterolemia está diretamente relacionada ao seu surgimento e
desenvolvimento. Os níveis de lipídeos séricos apresentam variabilidade
interindividual e polimorfismos presentes no genoma já foram associados com esta
variabilidade. O manejo da hipercolesterolemia é realizado através do uso de
fármacos com potencial hipolipemiante, dentre eles as estatinas. Clinicamente, a
eficácia das estatinas apresenta um elevado grau de variabilidade e pode ser
influenciada pela genética de cada indivíduo e pelo dimorfismo sexual, dentre outros
fatores. Homens e mulheres apresentam diferentes mecanismos de regulação
gênica, que podem estar relacionados a diferenças na resposta farmacológica. Tais
mecanismos podem ser estrógeno-dependentes, visto que o estrógeno, quando
ligado aos seus receptores, atua como um fator de transcrição. Foram avaliadas as
características clínicas da coorte em estudo composta por 495 indivíduos
provenientes da região metropolitana de Porto Alegre, de ascendência europeia.
Neste estudo foram analisados 13 polimorfismos de base única (SNPs) no gene que
codifica o receptor de estrógeno 1 (ESR1) e 10 SNPs no gene codifica o receptor de
estrógeno 2 (ESR2) e a sua possível associação na determinação de níveis lipídicos
basais e na resposta da terapia com sinvastatina ou atorvastatina. As mulheres
desta coorte apresentaram maiores níveis basais de colesterol total (CT),
lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) e lipoproteínas de alta densidade (HDL-C)
quando comparadas aos homens (p < 0,0001). Após o tratamento, mulheres tiveram
uma maior redução dos níveis de colesterol total e de LDL-C que homens. O ajuste
para covariáveis mostrou que os níveis basais de CT e de LDL-C são responsáveis
por cerca de 30% da eficácia das estatinas (p < 0,001), independentemente do sexo.
Mialgia (com ou sem alteração de creatinofosfoquinase - CPK) ocorreu mais
frequentemente em mulheres (25,9%) (p = 0,002), enquanto o aumento isolado de
CPK e alterações de função hepática foram mais frequentemente observados em
homens (17,9%) (p = 0,017). Considerando o gene ESR1, foram observadas
associações significativas entre o SNP rs1801132 e os níveis basais de TG
(triglicerídeos) (p = 0,002, valor de p corrigido para múltiplos testes [pC] = 0,022).
Para algumas das associações observadas, quando aplicada a correção para
múltiplos testes, observou-se um valor de p>0,05: ESR1 rs3020314 com os níveis
14
de TG basais (p = 0,013, pC = 0,143); ESR1 rs4870061 e níveis basais de HDL-C (p
= 0,045, pC = 0,495) e níveis basais de TG (p = 0,040, pC = 0,440). No que diz
respeito à eficácia do tratamento, o genótipo C/C do ESR1 rs2234693 foi associado
com maior aumento de HDL-C (p = 0,037, pC = 0,407) e o alelo T do rs3798577 foi
associado com maior redução de CT (p = 0,019, pC = 0,209) e TG (p = 0,026, pC =
0,286). A análise dos polimorfismos no gene ESR2 aponta para uma associação
entre portadoras dos genótipos G/A e A/A e menores níveis de LDL-C (p = 0,023, pC
= 0,115). As associações dos polimorfismos dos genes ESR1 e ESR2 com níveis
basais e eficácia foram observadas apenas em mulheres. Os resultados obtidos
demonstram que os níveis basais de CT e LDL-C são os principais preditores da
eficácia do tratamento, independentemente do sexo. Adicionalmente, sugerimos que
existe dimorfismo sexual na segurança do tratamento com sinvastatina/atorvastatina.
Polimorfismos nos genes ESR1 e ESR2 são em parte responsáveis pela variação
nos níveis de LDL-C, HDL-C e TG e esse efeito, nesta coorte, parece ser específico
do gênero feminino.
Descrição
Tese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.
Palavras-chave
Doenças Cardiovasculares, Farmacogenética, Estatinas, Lipídeos, Genes ESR1, Genes ESR2, [en] Cardiovascular Diseases, [en] Pharmacogenetics, [en] Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors, [en] Lipids