Investigação computacional da interação entre B-DNA e Corróis mono-substituídos contendo unidades morfolina, piperidina e pirrolidina

Abstract

A busca por novos compostos bioativos capazes de interagir com biomoléculas do genoma e modular processos biológicos essenciais tem ganhado cada vez mais destaque, especialmente no desenvolvimento de agentes com potencial terapêutico. Nesse panorama, os corróis meso-mono-substituídos despontam como uma classe promissora de macromoléculas heterocíclicas, caracterizadas por elevada afinidade por diversas biomoléculas. Entre seus principais alvos, o DNA se destaca, uma vez que a interação desses derivados com a dupla hélice tem revelado potencial significativo para a geração de candidatos a fármacos direcionados ao tratamento de infecções microbianas, doenças genéticas e de tumores. Nessa perspectiva, o presente trabalho visa investigar computacionalmente os mecanismos de interação entre derivados de corróis e o B-DNA, propondo seus modos de ligação e sítios preferenciais. Foram selecionados três derivados contendo unidades heterocíclicas com propriedades bioativas na posição meso do macrociclo: 4-(morfolin-4-il)corrol (MorpCor), 4-(piperidin-1-il)corrol (PipCor) e 4-(pirrolidin-1-il)corrol (PirCor). A metodologia empregada envolveu etapas de construção e otimização das estruturas, docking molecular e simulações de dinâmica molecular, seguidas de análises destinadas a elucidar as melhores interações e a estabilidade termodinâmica entre os ligantes e o comportamento dinâmico dos complexos formados em condições fisiológicas simuladas. Os resultados indicam que a interação entre os corróis e o DNA ocorre por meio de um modo de ligação híbrido, combinando a associação no com intercalação parcial entre os pares de bases. As simulações de dinâmica molecular revelaram que todos os complexos mantiveram a conformação global característica do B-DNA, apresentando apenas distorções locais e reversíveis, reflexo da flexibilidade intrínseca da hélice. A análise conformacional evidenciou uma correlação entre a estabilidade de ligação e o grau de distorção induzido na estrutura do DNA, seguindo a ordem MorpCor < PipCor < PirCor. Dessa forma, o estudo demonstrou que os corróis meso-mono-substituídos interagem com o B-DNA por meio de um mecanismo híbrido de ligação, delicadamente balanceado por compensações conformacionais que preservam a estabilidade estrutural da dupla-hélice frente às perturbações induzidas pelos ligantes. Esses resultados contribuem para o entendimento dos aspectos estruturais e energéticos que regem a interação de corróis com o DNA, oferecendo subsídios para o desenvolvimento racional de novos agentes bioativos.