Efeitos da Fotobiomodulação e do Exercício Aeróbico na Sobrevivência Celular e nos Mecanismos de Isquemia e Reperfusão: estudos na Insuficiência Cardíaca Associada ao Diabetes Experimental e em Cardiomiócitos Isolados

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dc.contributor.advisorLago, Pedro Dal
dc.contributor.advisor-coTürck, Patrick
dc.contributor.authorBahr, Alan Christhian
dc.contributor.departmentPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Reabilitação
dc.date.accessioned2024-08-15T16:32:30Z
dc.date.available2024-08-15T16:32:30Z
dc.date.date-insert2024-08-15
dc.date.issued2024-07-09
dc.descriptionTese (Doutorado)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Reabilitação, Fundação Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre.pt_BR
dc.description.abstractIntrodução: As doenças cardiovasculares, como a insuficiência cardíaca (IC) e a doença arterial coronariana (DAC), estão entre as principais causas de morbidade e mortalidade global. A IC, tem um processo fisiopatológico resultante de estressores celulares como hipóxia e interrupção da síntese proteica, afeta cerca de 2% da população nos países ocidentais e é exacerbada pelo diabetes mellitus tipo 2 (DM2) através do aumento do estresse oxidativo e disfunção mitocondrial. Essas condições induzem alterações celulares adversas, como atrofia de miócitos e autofagia deficiente. A fotobiomodulação (FBM) com luz não térmica de lasers ou LEDs minimiza a inflamação e melhora a defesa antioxidante, crucial para o reparo celular. As intervenções de revascularização para DAC, embora necessárias, carregam riscos significativos de lesão por reperfusão, marcada por dano celular agudo. A FBM tem potencial para mitigar esses efeitos, melhorando a função mitocondrial e a produção de ATP. Paralelamente, o exercício aeróbico (EA) melhora as funções cardíacas e músculo esqueléticas, modulando vias como Akt/mTOR, cruciais para a síntese proteica e hipertrofia muscular, além de promover a renovação celular. A combinação de FBM e EA promete melhorar os resultados das intervenções na reabilitação cardiopulmonar, com pesquisas contínuas sendo vitais para desenvolver tratamentos inovadores e não invasivos que maximizem esses benefícios. Objetivos: Investigar os efeitos terapêuticos isolados e combinados da fotobiomodulação e do exercício aeróbico sobre os mecanismos de estresse oxidativo, autofagia e apoptose em miócitos e cardiomiócitos, bem como suas implicações na melhora da função cardíaca e muscular em modelos de isquemia cardíaca, insuficiência cardíaca associada com diabetes mellitus tipo 2. Metodologia do Artigo 1: Foram utilizados dezoito ratos machos distribuídos em quatro grupos: Controle (CT), IC+DM (modelo de doença), Exercício+IC+DM (EX+IC+DM), e EX+IC+DM+FBM. DM2 foi induzido por dieta hiperlipídica (todo o experimento) e por estreptozotocina (0,25 ml/kg, i.p.), e a IC por ligadura coronária. Uma semana após a indução, iniciou-se um protocolo de oito semanas de FBM e EA. Avaliamos por western blot a expressão de proteínas relacionadas à apoptose (BAX, CASPASE-3, CASPASE-9, Anexina-V, P-ASK) e proteínas relacionadas à autofagia (mTOR, BECLIN-1, P62, LC3-I, LC3- II, Nrf2, PAKT). Resultados do Artigo 1: Não houve diferença significativa na expressão de apoptose e na maioria das proteínas de autofagia entre os grupos. No entanto, o grupo EX+IC+DM+PBM apresentou um aumento no Nrf2 (p=0,04), p-AKT (p=0,03) e LC3-I (p=0,005) em comparação ao grupo IC+DM, indicando melhora na sinalização de sobrevivência celular. Metodologia do Artigo 2: Cardiomiócitos H9C2 foram induzidos à hipóxia por 24h com 300 μM de CoCl2, seguida de 16h de reoxigenação em meio normóxico. As células foram tratadas com Laser GaAIAs (850nm, 1J/cm²) pós-hipóxia. Os grupos incluíram células em condições normóxicas (C), hipóxia e reperfusão sem tratamento (HR), e hipóxia e reperfusão com FBM (HR+FBM). A viabilidade celular e a expressão proteica foram avaliadas via MTT e Western blot, respectivamente. Resultados do Artigo 2: A FBM atenuou as alterações induzidas pela hipóxia/reoxigenação, aumentando significativamente a expressão de proteínas Nrf2, HSP70, mTOR, LC3II, LC3II/I, Caspase-9 e reduzindo a expressão de PGC-1α, SOD2, xantina oxidase, Beclin-1, LC3I e Bax, indicando uma redução no estresse oxidativo e modulação na autofagia e apoptose. Conclusão: Os estudos confirmam que tanto a FBM quanto a combinação de EA com FBM atuam como intervenções terapêuticas eficazes para melhorar a sobrevivência e funcionalidade celular em condições de doenças cardíacas e diabetes. As sinergias observadas entre estas modalidades sugerem a possibilidade de uma nova direção para tratamentos não farmacológicos, contribuindo para o manejo de doenças cardiovasculares como IC, DAC e diabetes
dc.description.abstract-enIntroduction: Cardiovascular diseases such as heart failure (HF) and coronary artery disease (CAD) are among the leading causes of mortality and morbidity worldwide. HF, has a pathophysiological process cellular stress including hypoxia and interruptions in protein synthesis, affects 2% of the population in eastern countries and is exacerbated by type 2 diabetes mellitus (DM2) through increased oxidative stress and mitochondrial dysfunction. These conditions induce adverse cellular changes, such as myocyte atrophy and deficient autophagy. Photobiomodulation (PBM) with non-thermal lasers or LEDs minimizes inflammation and improves antioxidant defense, which is crucial for cellular repair. Revascularization interventions for CAD, although necessary, carry significant risks of reperfusion injury, marked by acute cellular damage. PBM has the potential to mitigate these effects by improving mitochondrial function and ATP production. In parallel, aerobic exercise (AE) improves cardiac and skeletal muscle functions by modulating pathways such as Akt/mTOR, which are crucial for protein synthesis and muscular hypertrophy, in addition to promoting cellular renewal. The combination of PBM and AE promises to improve intervention results in cardiopulmonary rehabilitation, although continuous research remains vital to develop innovative and non-invasive treatments that maximize these benefits. Objectives: Investigate the isolated and combined therapeutic effects of photobiomodulation and aerobic exercise on the mechanisms of oxidative stress, autophagy and apoptosis in myocytes and cardiomyocytes, as well as their implications for improving cardiac and muscular function in models of cardiac ischemia, heart failure associated with diabetes mellitus type 2. Methods - Article 1: Eighteen male rats were assigned to one of four groups: Control (CT), HF+DM (disease model), Exercise+HF+DM (EX+HF+DM), and EX+HF+DM+Photobiomodulation (EX+HF+DM+PBM). DM2 was induced by a high-fat diet (the entire experiment) and streptozotocin (0.25 ml/kg, i.p.) was administered. HF was induced via coronary ligation. One week post-induction, an eight-week protocol of aerobic exercise and PBM began. We evaluated by western blot the expression of apoptosis-related proteins (BAX, CASPASE-3, CASPASE-9, Anexin-V, P-ASK) and autophagy-related proteins (mTOR, BECLIN-1, P62, LC3-I, LC3-II, Nrf2, P-AKT). Results - Article 1: There was no significant difference in the expression of apoptosis and most autophagy proteins among the groups. However, the EX+HF+DM+PBM group showed a increase in Nrf2 (p=0.04), p-AKT (p=0.03), and LC3-I (p=0.005) compared to the HF+DM group, indicating enhanced cell survival signaling. Methods - Article 2: H9C2 cardiomyocytes were exposed to hypoxia with concentrations of 300 μM CoCl2 for 24 hours, followed by 16 hours of reoxygenation in a normoxic medium. Treatment was conducted using a GaAIAs Laser (850nm, 1J/cm²) after hypoxia. The groups included cells in normoxic conditions (C), hypoxia and reperfusion without treatment (HR), and hypoxia and reperfusion with PBM (HR+PBM). Cell viability was analyzed using MTT, and Western Blot assessed protein expression. Results - Article 2: PBM attenuated changes induced by hypoxia/reperfusion by significantly increasing the expression of Nrf2, HSP70, mTOR, LC3II, LC3II/I, Caspase-9 and by reducing the expression of PGC-1α, SOD2, xanthine oxidase, Beclin-1, LC3I, and Bax, indicating a reduction in oxidative stress and modulation of autophagy and apoptosis. Conclusion: The studies confirm that both PBM alone and the combination of PBM and AE are effective therapeutic interventions to improve cellular survival and function in conditions of heart disease and diabetes. The synergies observed with these modalities suggest the possibility of a new direction in non-pharmacological treatments, contributing to the management of cardiovascular diseases such as HF, CAD, and diabetes.
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufcspa.edu.br/handle/123456789/2918
dc.language.isopt_BR
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dc.rightsAcesso Aberto Imediatopt_BR
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/br/
dc.subjectFotobiomodulaçãopt_BR
dc.subjectHipóxiapt_BR
dc.subjectDiabetes Mellituspt_BR
dc.subjectInsuficiência Cardíacapt_BR
dc.subjectExercício Aeróbicopt_BR
dc.subject[en] Low-Level Light Therapyen
dc.subject[en] Hypoxiaen
dc.subject[en] Diabetes Mellitusen
dc.subject[en] Heart Failureen
dc.subject[en] Exerciseen
dc.titleEfeitos da Fotobiomodulação e do Exercício Aeróbico na Sobrevivência Celular e nos Mecanismos de Isquemia e Reperfusão: estudos na Insuficiência Cardíaca Associada ao Diabetes Experimental e em Cardiomiócitos Isolados
dc.typeTese
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